فصل اول
مقدمه وهدف
مفاصل سبب ایجاد حداکثرپایداری در بدن در طی تحمل وزن وحرکت می باشند. تداخل در مکانیسم نرمال مفاصل سبب استئوآرتریت دردناک وعدم توانایی فیزیکی می شود. استئوآرتریت جمعيت بسيار زيادي از انسانها را درگير نموده است و همچنين در دامپزشكي استئوآرتریت در اسب ها و حيوانات خانگي بسيار گزارش مي شود و درمانهاي مختلفي روي آنها انجام مي‌گيرد كه هنوز با قاطعيت نمي توان درمان اختصاصي براي اين موارد در نظر گرفت (50). استئوارتريت يك بيماري مزمن، دردناك و پيشرونده مفصلي است كه اغلب علت آن ناشناخته است اما ارتباط زيادي با سن دارد و در سنين ميانسالي و بالاتر بيشتر ديده ميشود. در بررسی های اخیر مشخص شده که 10% سگ ها مبتلا به استئوارتریت هستند و 40% از گربه ها نیز از درد های مفصلی رنج می برند. آسيبهاي ارتوپدي مانند بيماريهاي تحليل رونده و پيشرونده مثل (ديسپلازي مفصل لگن1 ، ديسپلازي مفصل آرنج2، در رفتگي استخوان كشكك3) و ضربات فيزيكي به مفاصل مانند(شكستگيها و صدمات ليگامنتي مثل پارگي وتر صليبي قدامي4) می توانند سبب ایجاد استئوارتریت یا تشدید آن شوند. عوامل ديگر مانند استعداد ژنتيكي بخصوص در نژادهايي كه عضلات سنگينتري دارند مانند ژرمن شفرد، گولدن رتريور و….، چاقي، اختلالات هورموني يا متابوليكي مانند (هموكروماتوسيس5، آكرومگالي6)، اختلالات استخوان و مفصلي در زمان توليد و رسوب كريستالهاي اوريك اسيد در مفاصل را نيز بايد مدنظر داشت (28).
در اين بيماري معمولترين مفاصلي كه درگير ميشوند مفاصل زانو،آرنج و لگن هستند اما در عين حال هر مفصلي ميتواند تحت تأثير قرار بگيرد. از جمله اولين علائمهاي هشداردهنده استئوارتريت ميتوان ضعف ماهيچهاي، سختي در راه رفتن و لنگش، استراحت بيش از حالت نرمال، ليسیدن يا گاز گرفتن مفصل، گرم و متورم بودن مفصل را نام برد كه اين علائم خصوصا بعد از يك دوره استراحت و يا در هواي سرد بيشتر و شدیدتر ديده ميشوند(73). تشخيص اين بيماري به طور معمول از طريق X-Ray صورت ميگيرد اما استفاده از روشهاي ديگر نيز مانند تجزیه مايع مفصلي و ادرار نيز كمككننده مي باشد. آمار نشان ميدهد كه 80%انسان ها تا سن 65 سالگي علائم راديوگرافي استئوآرتريت را نشان ميدهند در حالي كه تنها 65% از آنها داراي علائم باليني بيماري هستند.
درمانهاي انجام شده تا به امروز محدود به استفاده از داروهاي ضد درد، داروهاي ضد التهاب استروئيدي و غيراستروئيدي، استراحت مفصلي و در موارد پيشرفته جراحي بوده است. اما هيچ يك از آنها به بهبودي كامل و ترميم غضروف كمك شاياني نكرده است(50). پلاسمای غنی از پلاکت(PRP) 7 قسمتي از پلاسما با غلظت غني از پلاكت ها مي باشد. پلاكت ها داراي گرانولهاي آلفا مي باشند كه غني از فاكتورهاي رشد هستند و مي توانند در ترميم بافتي بسيار مؤثر باشند. PRP در زمينه هاي مختلف ترميم در جراحي ها استفاده شده است از جمله ترميم استخواني و نسوج نرم را با قرار دادن غلظت بالاي پلاكت خودي در محل ضايعه سرعت بخشيده است. سادگي تهيه PRP و منافع ترميمي آن اميدي براي بهبودي هاي سريع بافتي محسوب مي شود. تابحال تحقيقات مختلفي در استفاده از PRP در سرعت بخشيدن به ترميم هاي بافتي همانند تاندونها و ليگامنت ها انجام گرفته ولي در مورد نقش آن در ترميم استئوآرتريت هنوز مطالعه اي انجام نشده است(76و77) .
بنابراين هدف از اين بررسي ايجاد استئوآرتريت تجربي در خوکچه هندی بعنوان حيوان مدل بصورت يكنواخت و يكسان بود و درمان هاي كنترل شده در گروه درمان بوسيله PRP خودی انجام گرفت تا تأثير اين نوع روش درماني بر روي بهبودي مفاصل مبتلا به استئوآرتريت روشن گردد.
فصل دوم

كليات و بررسي منابع موجود
١-٢)ساختار وعملکرد مفاصل:
هدف مفاصل ایجاد حداکثرپایداری در بدن در طی تحمل وزن وحرکت می باشد. تداخل در مکانیسم نرمال مفاصل سبب استئوآرتریت دردناک وعدم توانایی فیزیکی می شود ودر نتیجه کاهش کیفیت زندگی را بدنبال خواهد داشت. بیماری های مفاصل معمولا مفاصل سینوویالی8 را درگیر می کند. این مفاصل اجازه به حرکت زیاد را می دهند وجزء نگرانی های اولیه جراحان ارتوپد می باشند(50).
٢-١-٢(اجزای مفصل سینوویالی:
تمام مفاصل سینوویالی دارای یک حفره مفصلی9، کپسول مفصلی، 10مایع سینوویالی، غضروف مفصلی واستخوان زیرغضروف11 می باشد. بعضی مفاصل همچنین دارای لیگامنت های داخل مفصلی12، منیسک13 وپد چربی14 می باشند. سطح مفصلی استخوان توسط غضروف هیالین پوشیده شده است. استخوان ها همراه با کپسول مفصلی و لیگامنت یک واحد را تشکیل می دهند. سایش همراه با افزایش سن مشاهده می شود اما بوسیله تروما، بیماری وتغییرات بیوشیمیایی وساختاری در غضروف مفصلی تشدید می شود.
٢-٢)آناتومي مفصل زانو:
مفصل زانو بزرگترين مفصل سينوويال در بدن است كه بو سيله غشاي سينویالي پوشيده شده است. وزن زيادی را در بدن تحمل ميكند و از 3 استخوان تشكيل شده است كه شامل استخوان ران، استخواني درشت ني و استخوان كشكك ميباشد. اين استخوانها بوسيله ماهيچهها، ليگامنتها و كپسول مفصلي در كنار هم نگهداشته ميشوند.
١-٢-٢)كپسول مفصلي:
كپسول مفصلي تحت فشار هيدروستاتيك منفي قرار داشته و از دو لايه تشكيل شده است:
الف)لايه خارجي يا لايه فيبروزوم يا كپسول ليفي كه لايه فيبروزي است و بوسيله پريوستیوم ادامه مييابد. لايه خارجي از بافت فيبروزي متراكم تشكيل شده است .كپسول مفصلي ليفي به انتهاي استخوانهاي اطراف مفصل اتصال دارد (قسمت پريوست استخوان). در حقيقت كپسول ليفي، حفره مفصلي را احاطه ميكند و توسط رباطها و عناصر ماهيچهاي تاندوني نزديك به مفصل تقويت ميگردد.
از ويژگيهاي مهم لايه فيبروزوم، دارا بودن پايانههاي عصبي فراوان است، ولي خونرساني آن زياد نيست. اين بخش مانند رباطها، يك عنصر حساس به درد محسوب ميشود و همچنين نسبت به حركات مفصلي، فشار و كشش واكنش نشان ميدهد.
ب)لايه داخلي يا سينويوم يا غشا سينويال15 است. غشاي سينوویالي، غشايي نازك و بسیار عروق دار می باشد كه تمام ساختارهای داخلي مفصل بجز غضروف مفصلی ومنیسک را ميپوشاند. اين قسمت برخلاف كپسول ليفي، از نظر عروقي غني بوده ولي پايانههاي عصبي چندانی ندارد و به درد حساس نيست.
سلول های غشا سينوویالی(سینووسیت ها16) عمل فاگوسیتوز و تولید مایع سینوویالی و بازسازي كپسول مفصلي را انجام می دهند(65).
عملکرد اصلی مايع سينوویالی لغزنده کردن17 مفصل است که سبب كاهش اصطكاك سطوح مفصلي و در نتیجه سایش غضروف مفصلی می گردد. همچنین در تغذيه غضروف مفصلی و نگهداری تعادل الکترولیت ومتابولیت ها نقش دارد. اين غشا همچنین وظيفه دفع مواد زائد و جذب مواد مغذي را نيز برعهده دارد.
سلولهاي موجود در غشاي سينوویالی انواع B,A را شامل ميشوند، عمده سلولها از نوع A يا (M-cells) بوده و شامل ماكروفاژهايي ميباشند كه فعالانه عمل فاگوسيت را انجام ميدهند. سلولهاي نوع Bیا F-cells يا نوع ديگر سلولها بوده كه شبيه فيبروبلاستها ميباشند و وظيفه ترشح هيالورونيك اسيد را برعهده دارند. سطح غشا سينووپال ممكن است داراي زوائد انگشت مانندي باشد كه به صورت چينها يا پرزهايي به داخل فضاي مفصلي نفوذ ميكنند(74).
٢-٢-٢)اتصالات ليگامنتي :
ليگامنتهاي مفصل زانو باعث محدود كردن حركت زانو و كمك به استحكام و ثبات آن ميشوند. زانو بوسيله يك جفت ليگامنت به نامهاي وتر صليبي قدامي18 و وتر صليبي خلفی19 استحكام پيدا ميكند كه وتر صليبي قدامي(CCL) از سطح جانبي كنديل استخوان ران20 تا ناحيه بين كنديلي قدامي21 كشيده شده است. وتر صليبي قدامي خيلي مهم است چون از چرخش داخلی و جابجايي به جلو درشت ني22 نسبت به استخوان ران وبازشدن بیش از حدمفصل 23جلوگيري ميكند. اغلب چرخش آن جهت خم كردن زانو ميباشد. این لیگامنت از دو بخش عملکردی تشکیل شده است:
الف)قسمت کوچکترشامل باند قدامی _ میانیCraniomedial (CMB)
ب)قسمت بزرگتر شامل باند خلفی _ کناری Caudolateral (CMB)
پارگی این لیگامنت یکی از معمولترین صدمات درسگ و علت مهم بیماری تخریبی مفصل(DJD)24 در مفصل زانو می باشد. در صورت عدم درمان پارگی های نسبی و کامل این لیگامنت تغییرات تخریبی مفصل را در عرض چندهفته و تغییرات شدیدتر را در عرض چند ماه نشان می دهند.
وتر صليبي خلفي (CCL) کمی از وتر صلیبی قدامی بزرگتر است و از سطح داخلي كنديل استخوان ران25 تا ناحيه بين كنديلي عقب26 كشيده شده است. آسيب به اين ليگامنت هنوز ناشناخته است اما در اثر تروما يا آسيب مستقيم به اين لگامنت ميتواند ايجاد شود. اين ليگامنت نيز از جابجايي به طرف جانب و مياني جلوگيري ميكند.
وتر موازي جانبي27 و وتر موازي مياني28 نيز در دوطرف كپسول مفصلي و در سمت جانبي آن قرار داشته و از جابجايي به طرف جانب و مياني جلوگيري ميكند(50).
۳-٢-٢)منیسك:
در مفصل زانو پستانداران دوعدد منیسک وجود دارد که ساختارهای فیبروغضروفی می باشند که بین استخوان ران واستخوان درشت نی قرار دارند. منیسك زانو شامل دو تا ديسك می باشد، منيسك داخلي و مينسك جانبي که شامل بافت پيوندي با فيبرهاي كلاژني فشرده داراي سلولهاي غضروفي شكل هستند. اين بافت در ناحيه مركزي مقعر بوده تا عدم تطابق بين استخوان ران و استخوان درشت ني را جبران كند.
دوسوم قسمت داخلی منیسک بدون عروق می باشد وهنگامی که منیسک دچار آسیب شود ترمیم آن ضعیف می باشد. برخلاف انسان، آسیب به غضروف های منیسک ندرتا در سگ وگربه بعنوان عامل اولیه مشاهده می شود و در بیشتر موارد یک یا بیشتر از لیگامنت های زانو دچار صدمه شده اند. مشخص شده است كه منیسك وظيفه انتقال فشار از استخوان ران به درشت نی را به عهده دارد( 17و 43).
۴-٢-٢)استخوان كشكك29 :
استخوان نازك، مدور و زاويهدار است كه در سمت قدامي انتهاي ران، بر روي قرقره ران قرار دارد. در قسمت پاييني استخوان كشكك و زير تاندون آن يك توده چربي وجود دارد كه فضاي ايجاد شده را پر ميكند. اين توده بخشي از شوكهاي وارده به زانو را جذب كرده و باعث كاهش فشار بر مفصل زانو ميشود و بزرگترين استخوان كنجدي30 بدن انسان است.
۵-٢-٢)غضروف مفصلي :
ظاهر شفاف به رنگ سفيد – آبي دارد. غضروف مفصلي از لحاظ ميكروسكوپي به چهار ناحيه تقسيم ميشود.
1-لايه مماسي31 :
اين لايه 10% غضروف را تشكيل ميدهد و سطحيترين لايه بوده و شامل دو زير ناحيه32 است که بیشتر آن را ورقهها يا لميناي فيبري كلاژني تشكيل داده است و ديگري تعدادي كندروسیت بيضي تا مسطح است كه در يك الگوي شبكهاي آرايش يافتهاند.
2-لايه مياني يا عبوري33 : دومين لايه بوده و تقريبا بطوركامل از پرتئوگليكانها و كندروسیتهاي كروي تشكيل شده و باندهاي قوي كمتري دارد كه بصورت نامنظم توسط فيبرهاي كلاژن از هم فاصله گرفتهاند.
3-لايه شعاعي عمقي34: اين لايه بزرگترين بخش از غضروف مفصلي است. در اين لايه كندروسيتها بوسيله فيبرهاي كلاژن از هم جدا شدهاند.
4-لايه غضروفي آهكي35 : عمقيترين لايه بوده و جداكننده غضروف مياني از استخوان زیر غضروفی است و حاوي غضروف معدني شده و كندروسيتها در مراحل مختلف دژنراسيون ميباشد. سطحيترين بخش اين لايه آهكي، لايه موجي است(65).
لايه آهكي و موجي تنها قسمت هايي از غضروف مفصلي بوده كه در راديوگراف قابل مشاهدهاند و به همين دليل است كه در راديوگراف فضاي مفصلي نمايانگر وضعيت غضروف مفصلي است(68).
از لحاظ هیستولوژیکی، غضروف مفصلی از کندروسیت ها ، فیبرها وماده زمینه ای تشکیل شده است.
الف)سلول ها:
سلول های منطقه میانی در سنتز پروتئین ها و سایر اجزا ماتریکس (مانند کلاژن) نقش دارند. در موقعیت های خاص مانند پارگی غضروف مفصلی و استئوآرتریت شواهدی مبنی بر سنتز سلولی مجدد وجود دارد.
ب)فیبرها:
فیبرهای کلاژن در ماتریکس انباشته شده اند. در هنگام فشار فیبرها به سمت جانب گسترش می یابند بنابراین ضخامت کاهش می یابد. پس از برداشت فشار، فیبریل ها مجددا باند می شوند(خاصیت الاستیسیتی).
خاصیت الاستیسیتی با افزایش سن وفشارهای ممتد، کاهش می یابد.
از دست رفتن لایه سطحی فیبرها بوسیله اروزیون(تروما) سبب در معرض قرار گرفتن ماتریکس با آنزیم های مفصلی ودر نتیجه تخریب بیشتر میگردد.
ج)ماتریکس یا ماده زمینه ای :
ماتریکس یا ماده زمینه ای غضروف مفصلی از مایع شناور و پروتئوگلیکان تشکیل شده است. زیر واحدهای پروتئوگلیکان ها، گلیکوزآمینوگلیکان(GAGs) نامیده می شوند (مانند کندروتین 6-سولفات، کندروتین 4-سولفات و کراتوسولفات). این ها هیدروفیلیک هستند وبا فیبرهای کلاژن باند می شوند و سدی را در برابر جذب مواد از مایع سینوویالی ایجاد می کنند. عمده ترین گلیکوزآمینوگلیکانی که در مایع سینوویالی وجود دارد وتوسط سینوویت ها تولید می شود، هیالورونیک اسید می باشد.
بیماری ها، صدمات و مواد توکسیک ماتریکس یا فیبرها را تحت تأثیر قرار می دهند که می توانند منجر به تغییرات دایمی و دردناک شود.
بيش از 75% غضروف مفصلي را آب تشكيل ميدهد. بيش از 10% وزن مرطوب غضروف كلاژن است. 5-1% حجم غضروف مفصلي را كندروسيتها تشكيل ميدهند. وزن خشك غضروف مفصلي شامل 65% كلاژن، 25% پرتئوگليكوژن و 10% گليكوپروتئين، ليپيد و كندروسيت ميباشد(35).
غضروف مفصلي سطحي از استخوانها را در محل حركت مفصل ميپوشاند. در يك فرد يا حيوان سالم بالغ، ظاهری سفيد، شفاف و درخشان دارد. از نظر هيستولوژي داراي دو ناحيه است. يك لايه غني از كلاژن سطحي ویک لايه غني از پروتئوگليكان دارد. بافت غضروف مفصلي داراي دو نقش فیزیولوژیکی بسيار مهم ميباشد. یکی فراهم كردن يك سطح صاف و راحت با كمترين حركت مالشي است ودیگری در مقابل نیروها و فشار هایی که به مفصل وارد می شود مقاومت می کند.
غضروف مفصلي فاقد عروقي خوني و عصب بوده كه نبود اعصاب اجازه ميدهد حركت مفصل در حالت نرمال بدون درد باشد كه البته ميتواند سبب زیان و آسیب به بافت غضروفی شود. در صورتی که بوسیله فرد تشخیص داده نمی شود. نبود عروق خوني اين معني را دارد كه تغذيه و هيدراسيون بافت از طريق مايع سينوویالي و بوسيله انتشار افزايش می يابد به همين دليل در هنگام جراحي خيلي سريع بافت در معرض هوا، خشك شده و باعث مرگ سلولهای سطحی ميشود. مگر اينكه در مايع غوطهور باشد. در نتيجه كندروسيتها هیچ نوع دسترسي مستقیم به مواد مغذي یا روشی براي برداشت مواد دفعي ندارند. اين نقیصه از طريق افزايش و كاهش فشردگي36 غضروف مفصلي جبران ميشود. وقتي فضاهاي موجود در غضروف مفصلي كاهش يافته و غضروف فشرده و متراكم ميشود ، مواد زائد از طريق انتشار به داخل فضاي بينابيني و خارج از غضروف دفع ميشوند. در طي عدم فشردگي و افزايش فضاهاي موجود در غضروف مفصلي، مواد مغذي از طريق انتشار از مايع سينوويال به داخل غضروف جذب ميشوند.
كاهش و افزايش فضاهاي موجود در غضروف مفصلي از طريق شبكهاي از پروتئوگليكانها و كلاژن امكانپذير ميگردد. مجموعههاي پروتئوگليكاني ضمن اينكه باعث استحكام و پايداري ماتريكس غضروف ميشوند، سبب ميشوند تا غضروف در اثر فشار كلاپس نشود. پروتئوگليكان ها به دليل دارا بودن بار منفي يكديگر را دفع ميكنند اين نيروي دافعه به دنبال فشرده شدن غضروف و نزديكتر شدن پروتئوگليكان ها به يكديگر افزايش مييابد و مانع از كلاپس غضروف ميگردد(35).
شبكه كلاژني نيز چهارچوبي براي غضروف مفصلي ايجاد كرده و الاسيتيه آن را فراهم ميكند(68).
مايع سينوويال حاوي پروتئين و موادمغذي منشأ گرفته از پلاسماي خون و لنف و نيزمواد مترشحه از سلولهاي نوع B ميباشد. هيالورانيك اسيد نيز توسط سلولهاي نوع B افزوده شده ويسكوزيته مايع سينوويال را فراهم ميكند(65). ويسكوزيته مايع سينويال و صاف بودن سطح لايه مماسي به كاهش اصطكاك موجود در مفصل كمك ميكند.
تغذیه عمده غضروف مفصلی از مایع سینوویالی و 10-7% از عروق خونی استخوان زیر غضروف می باشد. مواد مغذی باید از سد سینوویالی وسد ماتریکس غضروفی قبل از رسیدن به کندروسیت ها عبور کنند. بنابراین صدمات شیمیایی ویا مکانیکی مفصل تا زمانی که واکنش سینوویالی رخ ندهد، بوسیله حیوان تشخیص داده نمی شود. بعلت فقدان عروق خونی، پروسه ترمیم التهابی پس از تروما غیرممکن است تا زمانیکه صدمه عمیق به استخوان زیر غضروف برسد.
ضخامت غضروف مفصلی در موارد زیر افزایش می یابد:
1-مفصل بزرگ تر
2- فشارهای قابل توجه عملکردی
3-افزایش اصطکاک
4-عدم تجانس مفاصل
5-استفاده زیاد از مفاصل
6-حیوانات جوان تر
۳-٢) ترمیم غضروف مفصلی:
در حالت نرمال، تقسیم میتوز در غضروف مفصلی حیوانات بالغ دیده نمی شود اما در حالت های خاص مثل پارگی های غضروف مفصلی واستئوآرتریت، کندروسیت ها می توانند مجددا سنتز DNA وتقسیم سلولی را شروع کنند. زخم های سطحی در ناحیه بدون عروق التهاب ندارد و بطور موثر التیام می یابد. زخم های عمیق که به ناحیه عروق دار استخوان زیر غضروف می رسند، بافت گرانواله ترمیمی ضایعه را پر می کند وسپس بوسیله متاپلازی به فیبروغضروف تبدیل می شود. نتیجه نهایی سالها پس از صدمه، گودی بی رنگ خشن احاطه شده با غضروف هیالین صاف است.
۴-٢)آرتریت37 و آرتروز38:
تعریف ساده آرتریت التهاب مفصل می باشد. بسیاری از موقعیت های ارتوپدی مزمن در دامپزشکی اجزای التهابی مشخصی در سینوویال ندارند. بنابراین کلمه آرتریت مناسب نمی باشد. آرتروز مربوط به موقعیت غیرالتهابی مفصل است که بدون التهاب است و مایع سینوویالی نرمال یا نزدیک نرمال است(50).
۵-٢)استئوآرتريت39:
يكي از معمولترين فرمهاي آرتريت در دامپزشکی است كه تخریب آهسته وپیشرونده غضروف همراه با تشکیل استئوفیت که معمولا بوسیله تروما یا میکروتروما(سایش غیرنرمال) ایجاد می شود. در این حالت التهاب بسیارکم سینوویوم و حداقل تغییر در مایع سینوویالی وجود دارد. بدلیل اینکه این حالت تخریبی وغیرالتهابی است، بهتراست اصطلاح استئوآرتروز یا40 DJD بجای آن بکار رود.
DJD به دو صورت اولیه وثانویه می باشد:
الف- DJD اولیه: تخریب غضروف در اثر پا به سن گذاشتن است ودلیلی به غیر از سایش در اثر افزایش سن ندارد. بیشتر انسان های بالاتر از 40 سال درجاتی از تخریب در مفاصل لگن، زانو و مفاصل بین انگشتان نشان می دهند.
ب- DJD ثانویه: بصورت ثانویه در اثر موقعیت های شناخته شده که مفاصل و ساختارهای حمایت کننده را درگیر می کند، پیشرفت می کند. این حالت شاید معمولترین نوع مشاهده شده در حیوانات کوچک باشد.
مدل ایده آل برای DJD بصورت زیر می باشد:
شروع آن با از دست دادن ماتریکس غضروفی وپیشرفت آن به ایجاد شکاف، فیبریلاسیون، اروزیون غضروف، اسکلروز استخوان زیر غضروف، تولید استئوفیت والتهاب ملایم سینوویال(50).
در استئوآرتریت تحلیل غضروف مفصلی و درگیری استخوان زیر غضروفی وجود دارد که باعث التهاب بافت‌های اطراف می‌گردد. این عارضه ممکن است هر یک از مفاصل را درگیر سازد ولی شایع‌ترین مفاصل درگیر عبارتند از مفاصل دست، پا، زانو، ران و ستون فقرات. این بیماری بسیار شایع است و در ۲۵٪ ویزیتهای پزشکان عمومی و ۸۰٪ رادیوگرافی افراد بالای ۶۵ سال دیده می‌شود (البته فقط ۶۰٪ آنان علامت دارند).
مطالعات رايج انجام شده نشان مي دهد كه ارتباط مستقيمي بين مقدار دژنراسيون مفصل ديده شده در X-ray و يا ام- آر- آي و نشانههاي بيماري ناتواني در راه رفتن، وجود ندارد.
١-٥-٢)بیماری زایی:
استئوآرتریت بیماری مفصلی است که ابتدا غضروف مفصل را درگیر می نماید. غضروف بافتی لغزنده‌است که انتهاهای استخوان ها را در یک مفصل می پوشاند. استخوانها داشتن حرکتی آسان بر روی یکدیگر را مدیون غضروفهای سالم هستند. وظیفه دیگر غضروفها جذب شوک در طی حرکات فیزیکی می‌باشد. در بیماری استئوآرتریت غضروف ها نازک شده و بتدریج در برخی نواحی از بین می رود که باعث می‌شود استخوانهای زیر غضروف ها به همدیگر ساییده شوند. نهایتا درد، التهاب و کاهش حرکت در مفصل به وجود آید. به مرور زمان مفصل شکل طبیعی خود را از دست می‌دهد. همچنین استئوفیت ها (زوائدی استخوانی که در لبه‌های مفصل رشد می کنند) تشکیل می‌شوند که خود باعث درد و ناراحتی بیشتر می‌شوند. برعکس سایر آرتریت‌ها مانند آرتریت روماتوئید استئوآرتریت تنها مفاصل را درگیر می نماید و به سایر اندامها کاری ندارد. آرتریت روماتوئید افراد جوانتری را مبتلا می‌کند و ممکن است علاوه بر درگیری مفصل فرد احساس مریضی، خستگی و یا تب نماید.
برخي از تحقيقهاي انجام شده مشخص شده كه استئوآرتريت يك گروه از بيماري ها را شامل ميشود كه بوسيله عدم كارايي در ترميم غضروف مفصلي نشان داده مي شود. علائم عمده اين بيماري درد در هنگام راه رفتن يا بعد از فعاليت بدني و سختي و ناتواني در راه رفتن است.
در غضروف خونرساني وجود ندارد، به همين دليل اكسيژن و مواد مغذي از مايع مفصلي تأمين ميشود. وقتي از يك مفصل استفاده ميشود در اثر فشار ايجاد شده مايع فشرده شده و مواد دفعي ايجاد شده از مفصل خارج می شود و وقتي كه فشار كاهش مييابد مايع تراوش شده برميگردد و همراه خود اكسيژن و مواد مغذي را با خود به داخل مفصل ميآورد. از اين رو سلامتي مفصل بستگي به استفاده و كاربرد مفصل دارد .
در مطالعات انجام شده نيز بر ارثي بودن اين بيماري به عنوان يكي از ريسك فاكتورهای آن در نظر گرفته شده است(64و72). تحقيقات انجام شده روي تعدادی از مردم نشان داد که چطور مي توان تغييرات آرتريتي عمده در مفصل را نشان دهند، اما دردي نداشته باشد در حالی كه تعداد ديگري از مردم ميتوانند درد داشته باشند بدون اينكه در X-Ray علت يا نشانه ای از آرتريت ديده شود.
با وجود اينكه چندين فرضيه براي توضيح منشأ اين بيماري ارائه شده است و صرفنظر از علت اوليه ايجاد استئوآرتريت همواره با مجموعهاي از رويدادهاي بیوشيميايي انجام گرفته به واسطه سيتوكاينها، آنزيمهاي پرتئولیتيك و ديگر مواد پيش التهابي (مانند پروستوگلاندينها، لوکوترينها و اكسيد نيتريك) همراه ميباشد. اين واسطهها مسئول فرايندهاي پاتولوژيك بيماري شامل ليز استخوان، اسكلروز استخوان زيرغضروفي41 تشكيل اسئوفيت، تخريش غضروف مفصلي و ضخيم شدن كپسول مفصلي مي باشد(10و42).
هر چند دلايل بروز استئوآرتريت در بين گونههاي مختلف يا افراد مختلف يك گونه ممكن است متفاوت باشد، اما بعضي از اجزاء پاتوفيزيولوژي اين بيماري ثابت و يكسان هستند(74).
از جمله دلايل ايجاد استئوآرتريت ميتوان به فشار بيش از حد استخوان زيرغضروفي، عدم ثبات مفصل (از بين رفتن ثبات مكانيكي)، سينويت-كپسوليت ، هيپوكسي، شاخص حجم بدن42 كه با ما ارتباط پيدا ميكند و وراثت اشاره كرد(19و57).
١-١-٥-٢)فشار بيش از حد به استخوان زير غضروف (استرس مكانيكي) :
يك يافته مشخص در اسبهاي مسابقه، اسكلروز استخوان زيرغضروفي مفاصل است كه به دليل فشار زياد وزنگذاري ميباشد(42). مشخص شده كه فشار بيش از حد بر روي مفصل به ويژه بر روي استخوان زير غضروف باعث ايجاد تروماي ريز، تغييرشكل، سختشدگي و جابجايي خط استخواني غضروفي ميشود.
اين تغييرات، قابليت ارتجاع و پخش انرژي را در طي حركت در غضروف مفصلي كاهش ميدهد. به علاوه تأثيرات همزمان عواملي مانند تمرينات بدني، گرم كردن ناكافي بدن قبل از ورزش، انجام ندادن نرمشهاي كششي بعد از تمرينات، فعاليت بافت عضلاني اسكلتي در شرايط خستگي و كم بودن زمانهاي استراحت باعث ميشود كه بافت هاي آسيبديده قادر به ترميم خود نباشند. نتيجه نهايي تمامي اين عوامل، ضايعات مكانيكي است كه بافت هاي مفصل و ماتريكس خارج سلولي را تحت تأثير قرار ميدهد.
چنين ضايعاتي در مفصل خرگوشي اسبهاي مسابقه و زانوهاي ورزشكاران مبتلا به استئوارتريت بسيار معمول و رايج است(31و42).
با اين حال مفاصلي كه تحت فشار وزنگذاري هم نيستند مانند دست ها، ستون فقرات، شانهها و مفصل گيجگاهي ، فك پايين در انسان و ساير پستانداران به استئوارتريت مبتلا ميشوند. بنابراين فرضيه مذكور نميتواند به طور كامل منشأ اين ضايعات را توضيح دهد. هر چند كه عواملي مانند تنظيم نامناسب سطوح مفصلي نسبت به هم، يا ناهنجاريهاي موجود در اجزاي اوتار عمقي43 در مفاصل ستون فقرات و مفصل گيجگاهي فك پايين ممكن است باعث ايجاد فشارهاي غيرطبيعي شود(39).
یافته های عملی نشان می دهد که ارتباط بین اضافه وزن و فعالیت بدنی شدید یا آرتروز زانو را تایید می کند و افزایش تراکم استخوانی به عنوان یک مکانیسم پاتوژنز در استئوآرتریت مطرح می باشد(19و39).
٢-١-٥-٢)بيثباتي مفصل (فقدان ثبات مكانيكي):
بيثباتي مفصل به دلايل مختلفي ايجاد ميشود از جمله افزايش سستي ليگامنت، پارگي يا كشش در يك ليگامنت يا ضعيف بودن ماهيچههايي كه بر مفصل اثر گذارند. به عنوان مثال وقوع استئوارتريت در مفصل زانوي افرادي كه ماهيچه چهار سر ران ضعيفي دارند بيشتر است(73).
مسابقات سرعت بخصوص در شرايط خستگي ميتوانند بيثباتي مفصل را افزايشدهند. ثابت شده است كه پذيرندههاي مكانيكي مرتبط با مفاصل در طي زمانهاي خستگي، قابليت خود را از دست داده و بنابراين احتمال آسيب افزايش مييابد(63).
سينوويت شديد از آنجا كه سبب توليد مقدار زيادي مايع سينوويال ميشود مي تواند منجر به سستي و بيثباتي مفصل گردد. مشخص شده كه افزايش فشار داخل ممكن است باعث آسيب مكانيكي مستقيم بر غضروف، افزايش فشارهاي غيرطبيعي بر استخوان زير غضروف و ايجاد سينوويت شود(42و63). در افرادي كه وتر صليبي قدامي زانوي آنها به دليل ضربه دچار پارگي جزئي شده است بدليل بيثباتي مكانيكي جزئي ايجاد شده، تغييرات استئوارتريتی يك سال بعد از تروما قابل مشاهده است(46).
۳-١-٥-٢) سينوويت – كپسوليت :
سينوويت شديد (آماس غشاء سينوويال) كه در اسبهاي مبتلا به استئوارتريت اتفاق ميافتد ميتواند يك عارضه اوليه باشد يا متعاقب تروماي مفصل، فشار بيش از حد بر روي مفصل، تزريق داخل مفصلي داروها و يا در نتيجه عفونت ايجاد شود. سلولهاي تشكيلدهنده غشاء سينوويالي يك منبع غني از چندين مولكول پيشالتهابي بوده و اگر دليل اصلي التهاب كنترل نشود ميتوانند باعث آغاز و تداوم فرسايش مفصل شوند(10،41و42).
تروما يا التهاب ساختارهاي مجاور غشاء سينوويال مانند كپسول مفصلي، ليگامنت ها، ماهيچهها و تاندونها ميتوانند باعث آغاز سينوويت و متعاقبا ايجاد استئوارتريت شود(10).
۴-١-٥-٢) هيپوكسي :
تحقیقات نشان داده است که در طي ايجاد استئوارتريت، عروق خوني تشکیل می شود كه ابتدا غشاء سينوويال و متعاقب آن غضروف و استخوان زير غضروف را درگير ميكند. هر چند كه رشد عروق جديد باعث مي شود كه مواد مغذي بيشتري به غضروف مفصلي و استخوان زيرغضروفي برسد و اما اين وضعيت به ايجاد سينوويت هم كمك ميكند.
هيپوكسي به عنوان جزئي معمول در پاتوفيزيولوژي استئوارتريت و آرتريت روماتوئيد محسوب ميشود. عوارضي چون تخريش مفصل، تحليل مفصل، تغييرات در تركيب ماتريكس خارج سلولی و پيشرفت ضايعات غضروفي در اين دو بيماري قادر به تغيير غلظت اكسيژن در غضروف هستند. از سوي ديگر در اين دو بيماري توليد فاكتورهاي هستهاي القاكننده هيپوكسي44(H1F2α، H1F1α) به مقدار زياد افزايش يافته و تجزيه آنها كاهش مييابد.
افزايش اين فاكتورها منجر به افزايش توليد دوپپتيد آنژيوژنيك به نامهاي فاكتور اندوتليال عروقي45 (VBGF) و فاكتور رشد اندوتليال سلولي مشتق شده از پلاكت46 (PDEGF)می شود. اين دو فاكتور باعث افزايش رشد عروق جديد و افزايش نفوذپذيري عروق در بافتهاي تشكيلدهنده مفصل و در نتيجه ادم، نشت عروقي پروتئين، التهاب و آسيب غضروفي ميشوند(10و73).
٥-١-٥-٢) شاخص حجم بدن (لپتين) :
لپتين يك سیتوكین توليد شده بوسيله سلول هاي بافت چربي سفيد است كه در كنترل اشتها، مصرف انرژي و تنظيم متابوليسم استخوان نقش دارد. لپتين، همچنين تكثير سلولي را تحريك كرده و فعاليت متابوليكي كندروسيت ها را افزايش ميدهد. اخيرا مشخص شده است كه در افراد مبتلا به استئوارتريت بين غلظت هاي پلاسمايي لپتين و شاخص حجم بدن ارتباط معناداري وجود دارد(39). علاوه بر اين ثابت شده است كه بين غلظتهاي پلاسمايي بالاي لپتين و شدت آسيب غضروفي در موشهاي صحرايي ارتباط معنيداري وجود دارد(16).
٦-١-٥-٢) استئوارتريت ارثي :
در انسان استئوارتريت متعاقب نقص ژنتيكی در بهم پيوستگي47 رشتههاي كلاژني نوع (COL-II)II اتفاق ميافتد و نظريه هاي ديگري نيز در مورد موتاسيون ژنتيكي در ژنهاي كندكننده نوع ديگر كلاژن وجود دارد(55).
٧-١-٥-٢) تغييرات بيوشيميايي :
در استئوارتريت غضروف، كلاژن به يك نوع متفاوت ديگر كلاژني كه از نظر اندازه بزرگتر است در پوست و استخوان احیا می شود. سنتز پروتئينها و گليكوآمينوگليكانها افزايش پيدا ميكند. اگر چه از نظركميت كاهش پيدا ميكنند. بسته به اين كه بيماري متوسط تا خفيف باشد نسبت آن متغير است.
در موارد شديد بيماري، فرايندهاي جبرانپذير نيز با شكست همراه است. اما با اين حال توصيه شده است كه درمان در همان مرحله اول بيماري انجام شود كه در اين صورت هنوز ظرفيت فراهم شدن سلولها و ماتريكس براي ترميم وجود دارد.
در حقيقت اين تغييرات بين استئوارتريت و بيماري دژنراتيو مفصلي گاهي اوقات گيجكننده است. ارتوپدسيت هاي انساني اغلب استرس دارند چون ضخامت غضروف مفصلي را كاهش ميدهند كه در اين صورت فضاي مفصلي كاهش مييابد و در راديوگرافي اسكلروزيس ديده شده است. اين در حالي است كه کلینسین های دام كوچك معمولا به استئوفيتهاي حاشيهاي مراجعه ميكنند. اغلب با قطع وتر صليبي، استئوفيتهاي شديدي ممكن است اتفاق بيافتد اما سطح مفصل نسبتا نرمال به نظر ميرسد.
در استئوارتريت ويژگي مشخص كاهش فضاي مفصلي است كه در تصوير راديوگرافي كاملا مشخص است. در مرحله اول ايجاد استئوارتريت، تخريب و دژنراسيون به طور معمول در سطح مفصل و فيبراسيون سطحي صورت ميگيرد وکندروسیت ها اغلب به شکل کلنی مشاهده مي شود و در مرحله پيشرفته آن تغييرات دژنراتيو ممكن است همه غضروف مفصلي را درگير كند وكاهش پيشرونده مفصلي اتفاق ميافتد. مرگ برنامهريزي شده سلولها كندروسيت ها بصورت غالب در حالت استئوآرتريت پيشرفته بخصوص نزديك به سطح مفصلي مشاهده ميشود(22).
فيبریلاسيون سطحي، ارتباط و همبستگي با دژنراسيون كلاژن نوع II دارد. كه اين حالت فعاليت هاي مكانيكي و عملي كاربردي بافت مفصلي را تحت تأثير قرار ميدهد كه در حالت طبيعي فيبریل هاي كلاژن، مخصوص پايداري و انجام اين فرايندها هستند و فعاليتهاي كششي هم در سطح مفصل نسبت به عمق مفصل حالت نرمالتر بيشتري دارد(34).
پروتئوگليكانها تركيبات مهمي از غضروف مفصلي هستند و در واقع كاهش اين تركيبات باعث تخريب غضروف ميشود. آگریکان يك پروتئوگليكان غالب و بزرگ يا پروتئوگليكان سولفات كندروتين يا يك پروتئين تغييرشكل يافته با كربوهيدراتهاي بزرگ است در غضروف مفصلي وجود دارد كه شامل يك كانون پروتئيني با زنجيرههاي گليكوزآمينوگليكان که پيوند كووالانسي دارند. كاهش مولكولهاي آگريكان در بافت غضروفي باعث افزايش فيبريلهاي كلاژن و القاي آنزيم كلاژناز و دسترسي آن به اين فيبريل ها ميشود(19).
تخريب شبكه غضروفي در بافت غضروفي باعث آسيب به پروتئوگليكانهاي اصلي مثل آگريكان ميشود. اهميت اين موضوع از اين جهت است كه در اين حالت زمان بسيار زيادي براي شروع متابوليك دوباره فيبرهاي كلاژن از آگريكان نياز است، همچنين شناخته شده است كه كندروسيتها ميتوانند ماتريكس خارج سلولي48 (ECM) مثل پروتئوگليكانها، كلاژن، فيبرونكتين، اينتگرينها49 و ديگر پروتئينهايي كه براي پايداري هرچه بيشتر قدرت كششي و كاهش فشار نياز است را سنتزکنند .پايداري ماتريكس خارج سلولي(ECM) در حالت نرمال مي تواند مقاومت مكانيكي مناسبي ايجاد كند كه كليد مناسبي در جلوگيري از آغاز روند پاتولوژيكي در استئوارتريت ميباشد.
١- سيتوكينهاي پيش التهابي50 :
اینترلوکین 151 (IL-1):
دو نوع اينتركولين 1 وجود دارد كه شامل ميباشند. مشخص شده است كه يكي از مهمترين سيتوكاينهاي كاتابوليك شركتكننده در استئوآرتريت است(10و73).
بعد از تبديل شدن به فرم فعال خود طي يكسري فرايندها باعث افزايش توليد پپتيدهاي پيش التهابي ثانويه مانند IL-6,IL-8,IL-12 ، كموكاينها52، لوكوترين 53B4 (LTB) پروستوگلاندين (PGE2)54E2ماتريكس متالوپروتئينازهاو نیتريك اكسيد می شود.
همچنين مسيرهاي ترميم ماتريکس خارج سلولي آسيبديده را در كندروسيت ها مهار كرده، باعث رها شدن پرتئوگليكانها از داخل ماتريكس خارج سلولي به داخل مايع سينوويالي شده، سنتز كلاژن نوع ,IX XI و IIرا مهاركرده، توليد مولكول هاي پروتئوگليكان غيرطبيعي را افزايش داده و باعث كاهش توليد مهاركنندههاي غضروف توصيف شده است. به طوركلي اينترلوكين 1 به عنوان محرك اصلي دژنراسيون غضروف توصيف شده است(20و71).
٢ -فاكتور نکروزدهنده توموري آلفا55 :
اين فاكتور بوسيله ماكروفاژها، كندروسيتها، سلولهاي سينوويال و استئوكلاست ها ترشح شده و بوسيله يك آنزيم اختصاصي تبديلكننده فعال ميشود. شواهدي وجود دارد كه اين آنزيم در بيماران مبتلا به استئوارتريت در غلظتهاي بالا وجود دارد(20و71).
تأثيرات بيولوژيك خود را از طريق واكنش با دو پذيرنده كه پذيرندههاي نوع 1 و نوع 2 ناميده ميشوند، القا ميكند. مشخص شده كه پذيرنده نوع 1 فاكتور نكروز دهنده توموري، در ماتريكس خارج سلولي غضروف افراد مبتلا به استئوآرتريت وجود دارد(20).
همچنين وجود اين پذيرنده در غشا سينوويال و غضروف كلسيفاید نشده يك مدل سينوويت- آرتريت ايجاد شده با اندوتوكسين در اسبها مشخص شده است(71).
هر چند به نظر می رسد دارای اثرات مشابه اینترلوکین 1 روی غضروف مفصلی است اما ظاهرا نقش مهمتری در پاتوفیزیولوژی آرتريت روماتوئيدي دارد(10و73).
در حقيقت يك شيوه كاهش تأثيرات بر روي غضروف مفصلي افراد مبتلا به آرتريت روماتوئيدي، تجويز پادتن ضد است (18). اما اين آنتيباديها در درمان استئوارتريت استفاده نشدهاند.
٣-آگريكانازها56 :
اين خانواده داراي 19 عضو دارد. آگريكاناز1 و آگريكاناز 2 آنزيمهاي پروتئولیتیک بوده كه در تجزيه آگريكان موجود در غضروف در استئوارتريت نقش دارند(70).
آگريكانازها هسته پروتئيني آگريكان را تجزيه كرده و نقش مهمي در پاتوفيزيولوژي استئوارتريت ايفا ميكند. به نظر ميرسد سنتز اين دو آنزيم در كندروسيتها، بوسيله IL-1β تنظيم ميشود. شواهد قانعكنندهاي وجود دارد كه تحت شرايط خاص IL-1β باعث كاهش سنتز آگريكاناز 1 ميشود(73).
اخیرا دریک مدل استئوارتريت در سگ مشاهده شده است که یک مهارکننده به نام لیکوفلون57 از طریق دو مسیر لیپواکسیژناز و سیکلواکسیژناز سنتز آگريكانازها را مهار می کند(49).
۴- سرينپروتئازها58 :
اعضای مهم اين خانواده عبارتند از فعالكننده پلاسمينوژن59، برادی كينين60، پلاسمين61، تريپسين62، كاتپسين 63G والاستاز64 است. اين آنزيم ها مي توانند مستقيما مولكولهاي ماتريكس خارج سلولي را تجزيه كنند. با اين وجود تأثير كاتابوليكي اصلي آنها بوسيله فعال كردن پروتئازهاي خفته65 مانند پيش ماتريكس متالوپروتئينازها صورت ميگيرد. شواهدي وجود دارد كه IL-1β ممكن است توليد اين آنزيمها را افزايش دهد(42). برادي کینين يك واسطه مهم سينوويت است. اخیرا يك آنتاگونيست اختصاصي رسپتور برادي كلينين 2β توليد شده كه نتايج رضايت بخشي در درمان استئوارتريت در زانوي انسان دانسته است(73).
٥-ايكوزانوئيدها66:
شامل پروستوگلاندينها، ترومبوكسان ها67 لوکوترينها از متابوليت هاي آراشيدونیك اسيد بوده و بوسيله سلولهاي التهابي، كندروسيتها و سلول هاي سينوويالي توليد ميشوند. اين مواد در مفاصل ملتهب وجود دارند.
مهار سنتز ايكوزانوئيدها يك اساس در درمان استئوارتريت در انسان و حيوانات است. داروهاي ضد التهاب غيراستروئيدي و كورتيكواستروئيدها به منظور دستيابي به اين هدف توليد شده است و باعث تسكين درد و تراوش مايع سينوويالي مي شوند. با اين حال هيچ يك از اين دو دارو، تغييري در پیشرفت بیماری ایجاد نمی- کنند. کورتیکواستروئیدها به عنوان داروهای ضد التهاب قوی شناخته مي شوند، اما تأثير اين داروها بر روي متابوليسم و پاسخهاي ايمونولوژيك محدود به مفصل نبوده و در سطح سيستميك گسترش مي يابد. به علاوه اين داروها بويژه اگر به صورت مكرر استفاده شوند باعث كاتابوليسم غضروف مفصلي ميشوند(73).
٦- اكسيد نيتريك (NO):
يك واسطه ضد التهابي است كه بوسيله چندين نوع سلول در مفصل ساخته ميشوند. اين تركيب رسوب سولفات را در داخل زنجيرههاي گليكوزآمينوگليكان كاهش داده و باعث كاهش سنتز كلاژن ميشود (41و59). اکسید نیتریک همچنین فعالیت فاکتورهای رشد مثل فاکتور تغییر دهنده رشد بتا68 ((TGF-β و فاكتور رشد مشابه انسولين نوع691(IGF-1) را كاهش داده و مشخص شده كه بوسيله مرگ برنامهريزي شده غيرعادي سلولهاي كندورسيت ميتواند در پاتوژنز استئوارتريت نقش داشته باشد(36).
تحريك كندروسيتها بوسيله اندوتوكسين يا IL-1β، فرم قابل تحريك نيتريك اكسايد سنتاز70(iNOS) و آنزيمهاي مرتبط با آن را فعال ميكند هر چند به نظر نميرسد كه توليد موضعي نيتريك اكسايد سنتاز نقش كليدي در ايجاد استئوارتريت در اسب داشته باشد(59و73). اما در اسبهاي مبتلا به استئوارتريت بين آسيب غضروفي و مرگ سلولی برنامهريزي شده كندروسيت و واكنش ايمني شديد به نيتروتيروزين71 (يك پروتئين كه ارتباط نزديك با توليد سلولي اكسيد نيتريك داد) ارتباط معناداري مشخص شد ، در حاليكه در اسبهاي سالم چنين ارتباطي وجود نداشت(36).
تجويز مهاركننده هاي نيتريك اكسايد سنتاز در استئوآرتريت تجربي منجر به كاهش التهاب سينوويال و تخريب غضروف و استخوان شده است(73).
٢-٥-٢)علائم كلينيكي :
علایم شایع:
درد مفاصل، محدودیت حرکت و کاهش انعطاف پذیری مفاصل، التهاب و تورم مفصل، معمولا همراه نبودن گرما یا تب همراه درگیری مفاصل، افیوژن مفصل و صدای ترق و تروق یا صدای ساییده شدن با حرکت مفصل مبتلا (گاهی) وجود دارد.
١-٢-٥-٢) درد:
علامت مهم و غالب اين بيماري درد است. درد ممکن است در آغاز خفیف باشد، ولی می‌تواند به قدری شدید گردد که زندگی و خواب بیمار را دچار اختلال کند. درد مفاصل موجب عدم تحرک کافی بیمار می‌شود که این خود باعث لنگیدن، تحلیل رفتن و ضعیف شدن عضلات اطراف مفصل مبتلا و شلی لیگامان ها می‌گردد.
گاهي اوقات درد ممكن است بعد از بيدار شدن فرد از خواب و حتي هنگام چرخش در خوابيدن ايجاد شود كه معمولا به دليل درد فراوان ،حركت را در ساعات بيداري محدود ميكند. همچنين ممكن است در اثر تغييرات آب و هوايي مانند گرما، رطوبت و فشار ايجاد شود.
علت ايجاد درد:
-افزايش حساسيت پريوستیوم از حالت نرمال به دليل استئوفيتهاي حاشيهاي
-فشار ايجاد شده بر روي استخوان زير غضروفي در معرض قرار گرفته
-ميكروشكستگيهاي ترابكولار72
-در اثر پینچ73 يا ساييدگي74 ویلی هاي سينوويال
-سينوويت خفيف
-التهاب كپسول
درد در كپسولها و ليگامنتها بوسيله كشش يا تاب خوردن ايجاد می شود. فيبرهاي درد در ليگامنتها و كپسول وجود دارد اما تعداد آنها در غشاء سينوويالي كم است. اگر چه فيبرهاي درد در لايه ادوانتشيا عروق خوني وجود دارد. گاردنر معتقد است كه افزايش حساسيت در طول تغييرات آب وهوايي می- تواند به دليل رفلكس جريان خون به سمت ناحيه مفصل باشد. به علاوه درد ممكن است در اثر رفلكس اسپاسمي عضلات فلكسور در يك ناحيه از اندام ايجاد شود.
درد در استئوارتريت اغلب وجود ندارد. در يك مطالعه حدود 30% از مردم با علائم راديوگرافي و پاتولوژيكي وجود استئوارتريت، هيچگونه دردی نشان نميدادند.
به طور عمومي وقتي كه نشانهها همه با هم ظاهر شوند، معمولا ارتباط و همبستگي كمي بين درجه پاتولوژي و شدت درد وجود دارد.

٢-٢-٥-٢) سختي در حركت75:
سختي در حركت در اثر افزايش استراحت، يك حالت معمولي است و معمولا در كمتر از 15 دقيقه هم ايجاد می شود. اين حالت به دليل تغيير در الاستيسيته ساختارهاي اطراف مفصل رخ ميدهد. محدوده حرکتی76(ROM) مفصل ممكن است باعث ناسازگاري سطح مفصل، اسپاسم عضله، كانتراكشن كپسول، يا بلاك مكانيكي بدليل استئوفيتها شود.
٣-٢-٥-٢) صداي جرق جرق77:
حالت جرق جرق در لمس در حالت شديد استئوارتريت ايجاد ميشود. انجام مشاهدات باليني ميبايست با دقت انجام شود چون گاهي اوقات در مشخص كردن منشا صداي جرق جرق اگر این صدا بزرگ و بلند باشد ميتواند از طريق اندام درگير به گوش برسد. اگر مفصل زانو لمس شود و صداي جرق جرق از مفصل لگن بيايد به سختي ميتوان تشخيص داد كه منشأ صداي جرق جرق مفصل زانو است. بخيههاي باقيماندهي پوست از جراحي قبلي ممكن اين حالت جرق جرق را ایجاد كنند البته با اين تفاوت كه كيفيت اين صدا با حالتي كه دو استخوان روي هم ماليده ميشوند فرق دارد.
٣-٥-٢)علل:
علت دقیق این اختلال ناشناخته‌است. به نظر می‌رسد نتیجه ترکیب یا تعامل عوامل مکانیکی با سایر عوامل در افرادی با زمینه ارثی باشد. عوامل افزایش دهنده خطر چاقی، بالارفتن سن و فعالیت‌هایی که با فشار به مفاصل (میکروتروما) همراهند، دیابت، سندرم مارفان، بیماری ویلسون و آلکاپتونوری می‌باشند. تقریبا اغلب افراد بالای ۵۰ سال به درجاتی به استئوآرتریت مبتلا هستند.
تعداد زيادي از مردم داراي نشانههاي تغييرات مفصلي بدون علائم باليني هستند. در واقع زماني كه اين آسيب مفصلي شديد ميشود يك همبستگي بين درد و آسيب مفصلي متعاقبا ايجاد ميشود(52).
ریسک فاکتور های بیماری استئوارتریت عبارتند از :
١-٣-٥-٢) چاقي78 :
بيشتر آرتريت ها در افراد يا حيوانات با وزن بالا ديده شده است. به نظر ميرسد كه وزن سنگين باعث ميشود تراوش مكانيكي و آسيب مفصلي سريعتر اتفاق بيافتد. معمولا در بيماراني كه وتر صليبي قطع ميشود مراحل تشكيل استئوفيتها در افراد و بيماران چاق سريع تر از لاغرها صورت ميگيرد.
ديده شده است در تعدادي از سگها که درد مزمن استئوارتريت داشتهاند با كاهش وزن به تنهايي، درد آن ها كاهش يافته است.
٢-٣-٥-٢)سن79 :
استئوارتريت بندرت در راديوگرافي و پاتولوژي در حيوانات نابالغ در مقايسه با بالغين ديده ميشود. به جز در بعضي از بيماري هاي مفصلي مانند استئوكندروسيس80. براي مثال يك سگ بالغ و بزرگ که دچار قطع وتر صلیبی شده است، شروع تشكيل استئوفيتها 10-7 روز پس از قطع وترصليبي رخ می دهد. اين در حالي است كه در سگهاي جوان با لنگش مزمن، بيشتر يا حدود 2 ماه طول ميكشد.
٦-٢) مدل هاي حيواني استئوآرتريت:
مدل هاي حيواني زياد شامل اسب، سگ، خرگوش، موشهاي صحرايي و خوكچه هندي جهت مطالعه استئوآرتريت استفاده شدهاند، به اين اميد كه يك مدل قابل مقايسه با استئوآرتريت انسان فراهم شود. در سال 1970 براي اولين بار سعي شد تا با برداشت وتر موازي جانبي و منیسك مياني و نيز هر دو وتر صليبي در خرگوش يك مدل پيش رونده استئوآرتريت ايجاد گردد(26). در اين مطالعه براي اولين بار ميتوز فعال كندروسيت ها مشاهده شد كه نشاندهنده تلاش كندروسيت ها براي ترميم دژنراسيون موجود بود. اين دژنراسيون بوسيله بيثبات ساختن مفصل همراه با التهاب ايجاد شده بود.
روش هايي كه امروزه براي ايجاد اسئوارتريت استفاده ميشود شامل برداشت منيسك جانبي و قطع وتر صليبي قدامي است. به نظر ميرسد كه اين روش ها باعث التهاب كمتري شده و تنها يك بيثباتي مفصلي خفيف ايجاد ميشود. قطع وتر صليبي قدامي نه تنها ضايعات تكرارپذيري در مدل خرگوش ايجاد ميكند، بلكه ضايعات ايجاد شده مشابه با ضايعاتی است كه در استئوارتريت انسان اتفاق ميافتد. اين مدل بسيار ايدهآل بوده و امكان ارزيابي دژنراسيون غضروفي را بوسيله عكسبرداري، بافتشناسي و آناليز مولكولي فراهم ميكند(27و67).
ديگر مدلهاي حيواني استئوآرتريت شامل قطع وتر صليبي قدامي در سگها و قطع وتر موازي جانبي در اسبهاست(24،49و60).
مشكل عمده در مورد مدلهاي سگ و اسب، عدم دسترسي به حيوانات مشابه است. بدست آوردن سگها و اسبهايي كه از لحاظ سني و وزني با هم مشابه و در عين حال فاقد بيماري باشند، مشكل است. اما فراهم كردن خوكچه هندي و نگهداري آن بسيار راحتتر بوده و ضمن اينكه بيشتر جمعيتهاي آنها فاقد بيماري بوده و ميتوان خوكچههايي با جنس و وزن مشابه و متعلق به يك گونه و با تنوع ژنتيكي محدود انتخاب كرد. اين مسئله كمك ميكند تا متغيرهايي كه باعث استئوارتريت ميشوند، مانند وجود بيماريهاي مفصلي پيش از جراحي، وزن هاي مختلف و يا حتي جنسهاي مختلف را به حداقل رساند.
٧-٢)روش های تشخیصی استئوارتریت :
١-٧-٢ )تاریخچه:
داشتن تاریخچه فردی بیمار بسیار کمک کننده است. ضمن اینکه در سگ ها نژاد و سن بیماری های مفصلی را بسیار تحت تاثیر قرار می دهد.استئوارتریت در اغلب موارد بوسیله ضایعات مفصلی81تشخیص داده می شود و تخمین زده می شود که 20% سگ های بالای یک سال را تحت تاثیر قرار می دهد. گربه ها کمتر تحت تاثیر بیماری های مفصلی قرار می گیرند یا اینکه در این گونه اغلب تشخیص داده نمی شود.
٢-٧-٢ )علائم کلنیکی:
از جمله علائم کلینیکی می توان درجات مختلف لنگش را در گونه های مختلف مشاهده کرد. عدم تقارن ماهیچه ها در اندام های متقارن و بزرگ شدن مفصل نیز به وضوح دیده می شود. حالت های غیر نرمال در محدوده حرکتی مفصل (ROM)، ثبات مکانیکی، درد و صدای جرق جرق نیز در هنگام لمس مفصل ممکن است دیده شود.
٣-٧-٢)تکنیک های تصویربرداری:
تکنیک های تصویربرداری گوناگونی برای ارزیابی مفاصل و بافت های نرم اطراف آن ها، بافت های درونی
مفاصل، غضروف و آسیب های آن وجود دارد که ازجمله آن ها می توان به موارد زیر اشاره کرد.
١-٣-٧-٢ (آرتروسکوپی:
آرتروسکوپی که یک روش تهاجمی برای بررسی آسیب ها می باشد در این روش به کمک جراحی می توان از وقایع اتفاق افتاده درون مفصل مطلع شد. این روش یک نمای کاملا مشخص از حفره مفصل زانو می دهد.
٢-٣-٧-٢)سونوگرافی :
این روش یک تکنیک غیرتهاجمی، آسان و در دسترس برای تشخیص بسیاری از اختلالات در بافت های اطراف مفاصل، غضروف، عضلات، غشای سینوویال، منیسک، کپسول، بورساهای اطراف مفاصل و همچنین کورتکس استخوان می باشد. اخیرا با توجه به پیشرفت این تکنیک و قوی تر شدن سیگنال های تصویربرداری تغییرات مراحل اولیه و پیشرفته بیماری استئوآرتریت بهتر از قبل قابل ارزیابی و تشخیص می باشد.بیمار با این تکنیک احساس راحتی بیشتری دارد. سونوگرافی به عنوان یک روش تصویربرداری دینامیک این توانایی را دارد تا تصویربرداری و ارزیابی را به صورت چند صفحه ای از ساختارهای اسکلتی – عضلانی و مفاصل درگیر به عمل آورد و پیشرفت پاتولوژی را مستقیما مانیتور کند.
٣-٣-٧-٢)رادیوگرافی:
رادیوگرافی روش تشخیص معمول و مهم در تشخیص بیماری های مفصلی است. با وجود اینکه تغییرات بسیاری از بیماری های مفصلی شبیه هم است، به همین دلیل ممکن است رادیوگرافی غیراختصاصی باشد. اندازه گیری شدت استئوارتریت از طریق رادیوگرافی امکان پذیر است، بطوریکه یافته های رادیوگرافی در مفصلی که تحت تاثیر قرارگرفته شامل ضایعات پرولیفراسیون و اروزیون، افزایش مایع مفصلی و تغییرات بافت های نرم اطراف می باشد. سیستم درجه بندی کلگرن ولارنس پذیرفته ترین سیستم طبقه بندی رادیوگرافی است که بر اساس فاکتورهایی شامل وجود اسکلروز زیرغضروفی، کاهش فضای مفصلی وحضور استئوفیت، استئوارتریت را به پنج درجه تقسیم می کند(33).
٣-٣-٧-٢)ام آر آی (MRI)82 و سی تی اسکن(CT)83:
امروزه بسیار رایج تر از رادیوگرافی استفاده می شوند بدین دلیل که در هر دو، ساختارهای مفصلی بدون اینکه تصویر ساختارهای لایه ای بر روی آن ها قرار بگیرد به وضوح و خوبی دیده می شود. کاربرد اختصاصی سی تی اسکن برای ارزیابی تغییر استخوانی است و اغلب برای تشخیص ناسازگاری های مفصلی و وجود تکه های استخوانی در مفصل استئوآرتریتی کمک کننده است.
ام آر آی یک روش مفید و موفق در تشخیص آسیب های غضروف می باشد و برای ارزیابی بافت های نرم اطراف غضروف درگیر استفاده می شود. حساسیت این روش برای تشخیص ناهنجاری های استخوان زیر غضروف مفصل و آسیب های پیشرفته ضخامت غضروف بالا بوده است ولی برای بررسی اختلالات و آسیب های کوچک دارای حساسیت پایینی می باشد. پیشرفته ترین نمای چند صفحه ای از غضروف مفصل را نشان می دهد.
مطالعات زیادی به بررسی آسیب های غضروف مفصل زانو در بیماران مبتلا به استئوآرتریت پرداخته اند
با توجه به این که ارزیابی این آسیب ها و تشخیص به موقع آن ها برای طراحی یک برنامه مدون درمانی و جلوگیری از آسیب بیشتر و پیشرفت بیماری استئوآرتریت ضروری می باشد و همچنین با بررسی مطالعات مهم در این زمینه به عنوان یک MRI که اکثر این مطالعات از تکنیک روش مدرن و کامل برای ارزیابی استفاده کرده اند(15).
٤-٧-٢)یافته های آزمایشگاهی :
مایع سینوویالی اغلب برای تشخیص تفریقی ضایعات مفصلی کمک کننده است، که در حالت بیماری ممکن است حضور سلول های تک هسته ای فاگوسیت کننده، نوتروفیل های دژنره یا غیر دژنره و ارگانیسم درمایع مفصلی و همچنین در ادرار و خون وجود داشته باشد که غیر اختصاصی است. یک مشکل این شاخص ها متغییر بودن مقادیر آن ها در مایع سینوویال و سرم است(38). به نظر می رسد علت این مسئله افزایش اتساع عروق موجود در غشا سینوویال ملتهب و در نتیجه افزایش جریان مواد به داخل و خارج از مایع سینوویال باشد. التهاب غشای سینوویال باعث افزایش برداشت مواد از مایع سینوویال می شود. به نظر می رسد که افزایش تراوش ترکیبات مایع سینوویال به خارج سبب متغییر بودن مقادیر محصولات حاصل از تخریب در مایع سینوویال شده و استفاده از شاخص های بیولوژیکی مجود در این مایع را دچار اختلال می کند(29و38).
٥-٧-٢ (میکروسکوپ الکترونی :
از میکروسکوپ الکترونی نیز برای توصیف سطح غضروف مفصلی طبیعی و غضروف مبتلا به استئوارتریت استفاده شده است.
٦-٧-٢(درمان استئوارتریت :
بهترین درمان برای استئوارتریت ، پیشگیری است. درمان استئوارتریت معمولا بر اساس یک یا ترکیبی از چند روش تشخیصی توصیف شده در قبل صورت می گیرد.
٢-٦-٧-٢(درمانهای غیر جراحی :
١-استراحت84 :
در طول این بیماری التهاب خفیفی وجود دارد که این التهاب نهایتا بوسیله سینوویوم جذب و برطرف می شود. فعالیت های تحملی-بدنی85 معمولا باعث بدتر شدن و طولانی شدن این التهاب می شوند. استراحت شامل پیاده روی با قلاده کوتاه و جلوگیری از پریدن و دویدن است. اگرچه این کار ممکن است باعث آتروفی ماهیچه و سختی حرکت مفصل شود، اما در اکثر حیوانات ناتوانی فعالیت یک اندام غیر معمول است. اگر عدم فعالیت به عنوان یک مشکل بنظر برسد، در این صورت فعالیت های دامنه حرکتی غیر فعال86 هشداردهنده است. وقتی فرد یا حیوان از مفصلی که در مرحله اول استئوارتریت است، استفاده بیش از حد کند یا در موارد آرتروزهای ضربه ای اولیه87 ، آتل های منطبق88، گچ گیری یا آتل بندی می بایست برای 2تا 3 هفته مواظب باشد.
٢- گرما89:
گرما در برطرف کردن و کاهش اسپاسم و درد عضله بسیار مفید و سودمند است. این عمل ممکن است از طریق یک لباس یا حوله آغشته به آب گرم و قرار دادن آن اطراف مفصل درگیر برای مدت 10 دقیقه دو تا سه بار در روز باشد. همچنین استفاده از اشعه های اولتراسوند درمانی90 یک روش سودمند و موثر برای ایجاد گرما در حیوانات است، که دامنه دوز آن بسته به عمق نفوذ اشعه و معمولا بین 10- 5 وات است که روزانه 2بار به مدت 10-5 دقیقه انجام می شود. در آسیب های حاد مفصلی سرما نسبت به گرما ترجیح داده می شود و شاخصی برای کاهش درد،دتورم و ایجاد هماتوم است.
٣-ورزش91 :
توصیه شده است که حیوانات در مرحله شدید یا متوسط این بیماری از انجام ورزش و کارهای هیجان انگیز مانند استفاده از تردمیل، دوچرخه و ماشین سواری خودداری کنند چرا که مثلا وقتی سگی صاحب خود را می- بیند یا خرگوشی یا سگ دیگری را می بیند بدون اینکه دردی را احساس کند به طرف آن ها می دود و این حالت استئوارتریت را تشدید می کند. شنا بهترین ورزش برای درمان استئوارتریت مفصل است، زیرا دامنه حرکتی تحملی-بدنی ندارد92 و چسبندگی کپسول مفصلی را کاهش می دهد .
٢-٦-٧-٢(درمان های دارویی :
درمان های دارویی در انسان ها و حیوانات



قیمت: تومان

دسته بندی : مقاله و پایان نامه

دیدگاهتان را بنویسید

فصل اول
مقدمه وهدف
مفاصل سبب ایجاد حداکثرپایداری در بدن در طی تحمل وزن وحرکت می باشند. تداخل در مکانیسم نرمال مفاصل سبب استئوآرتریت دردناک وعدم توانایی فیزیکی می شود. استئوآرتریت جمعيت بسيار زيادي از انسانها را درگير نموده است و همچنين در دامپزشكي استئوآرتریت در اسب ها و حيوانات خانگي بسيار گزارش مي شود و درمانهاي مختلفي روي آنها انجام مي‌گيرد كه هنوز با قاطعيت نمي توان درمان اختصاصي براي اين موارد در نظر گرفت (50). استئوارتريت يك بيماري مزمن، دردناك و پيشرونده مفصلي است كه اغلب علت آن ناشناخته است اما ارتباط زيادي با سن دارد و در سنين ميانسالي و بالاتر بيشتر ديده ميشود. در بررسی های اخیر مشخص شده که 10% سگ ها مبتلا به استئوارتریت هستند و 40% از گربه ها نیز از درد های مفصلی رنج می برند. آسيبهاي ارتوپدي مانند بيماريهاي تحليل رونده و پيشرونده مثل (ديسپلازي مفصل لگن1 ، ديسپلازي مفصل آرنج2، در رفتگي استخوان كشكك3) و ضربات فيزيكي به مفاصل مانند(شكستگيها و صدمات ليگامنتي مثل پارگي وتر صليبي قدامي4) می توانند سبب ایجاد استئوارتریت یا تشدید آن شوند. عوامل ديگر مانند استعداد ژنتيكي بخصوص در نژادهايي كه عضلات سنگينتري دارند مانند ژرمن شفرد، گولدن رتريور و….، چاقي، اختلالات هورموني يا متابوليكي مانند (هموكروماتوسيس5، آكرومگالي6)، اختلالات استخوان و مفصلي در زمان توليد و رسوب كريستالهاي اوريك اسيد در مفاصل را نيز بايد مدنظر داشت (28).
در اين بيماري معمولترين مفاصلي كه درگير ميشوند مفاصل زانو،آرنج و لگن هستند اما در عين حال هر مفصلي ميتواند تحت تأثير قرار بگيرد. از جمله اولين علائمهاي هشداردهنده استئوارتريت ميتوان ضعف ماهيچهاي، سختي در راه رفتن و لنگش، استراحت بيش از حالت نرمال، ليسیدن يا گاز گرفتن مفصل، گرم و متورم بودن مفصل را نام برد كه اين علائم خصوصا بعد از يك دوره استراحت و يا در هواي سرد بيشتر و شدیدتر ديده ميشوند(73). تشخيص اين بيماري به طور معمول از طريق X-Ray صورت ميگيرد اما استفاده از روشهاي ديگر نيز مانند تجزیه مايع مفصلي و ادرار نيز كمككننده مي باشد. آمار نشان ميدهد كه 80%انسان ها تا سن 65 سالگي علائم راديوگرافي استئوآرتريت را نشان ميدهند در حالي كه تنها 65% از آنها داراي علائم باليني بيماري هستند.
درمانهاي انجام شده تا به امروز محدود به استفاده از داروهاي ضد درد، داروهاي ضد التهاب استروئيدي و غيراستروئيدي، استراحت مفصلي و در موارد پيشرفته جراحي بوده است. اما هيچ يك از آنها به بهبودي كامل و ترميم غضروف كمك شاياني نكرده است(50). پلاسمای غنی از پلاکت(PRP) 7 قسمتي از پلاسما با غلظت غني از پلاكت ها مي باشد. پلاكت ها داراي گرانولهاي آلفا مي باشند كه غني از فاكتورهاي رشد هستند و مي توانند در ترميم بافتي بسيار مؤثر باشند. PRP در زمينه هاي مختلف ترميم در جراحي ها استفاده شده است از جمله ترميم استخواني و نسوج نرم را با قرار دادن غلظت بالاي پلاكت خودي در محل ضايعه سرعت بخشيده است. سادگي تهيه PRP و منافع ترميمي آن اميدي براي بهبودي هاي سريع بافتي محسوب مي شود. تابحال تحقيقات مختلفي در استفاده از PRP در سرعت بخشيدن به ترميم هاي بافتي همانند تاندونها و ليگامنت ها انجام گرفته ولي در مورد نقش آن در ترميم استئوآرتريت هنوز مطالعه اي انجام نشده است(76و77) .
بنابراين هدف از اين بررسي ايجاد استئوآرتريت تجربي در خوکچه هندی بعنوان حيوان مدل بصورت يكنواخت و يكسان بود و درمان هاي كنترل شده در گروه درمان بوسيله PRP خودی انجام گرفت تا تأثير اين نوع روش درماني بر روي بهبودي مفاصل مبتلا به استئوآرتريت روشن گردد.
فصل دوم

كليات و بررسي منابع موجود
١-٢)ساختار وعملکرد مفاصل:
هدف مفاصل ایجاد حداکثرپایداری در بدن در طی تحمل وزن وحرکت می باشد. تداخل در مکانیسم نرمال مفاصل سبب استئوآرتریت دردناک وعدم توانایی فیزیکی می شود ودر نتیجه کاهش کیفیت زندگی را بدنبال خواهد داشت. بیماری های مفاصل معمولا مفاصل سینوویالی8 را درگیر می کند. این مفاصل اجازه به حرکت زیاد را می دهند وجزء نگرانی های اولیه جراحان ارتوپد می باشند(50).
٢-١-٢(اجزای مفصل سینوویالی:
تمام مفاصل سینوویالی دارای یک حفره مفصلی9، کپسول مفصلی، 10مایع سینوویالی، غضروف مفصلی واستخوان زیرغضروف11 می باشد. بعضی مفاصل همچنین دارای لیگامنت های داخل مفصلی12، منیسک13 وپد چربی14 می باشند. سطح مفصلی استخوان توسط غضروف هیالین پوشیده شده است. استخوان ها همراه با کپسول مفصلی و لیگامنت یک واحد را تشکیل می دهند. سایش همراه با افزایش سن مشاهده می شود اما بوسیله تروما، بیماری وتغییرات بیوشیمیایی وساختاری در غضروف مفصلی تشدید می شود.
٢-٢)آناتومي مفصل زانو:
مفصل زانو بزرگترين مفصل سينوويال در بدن است كه بو سيله غشاي سينویالي پوشيده شده است. وزن زيادی را در بدن تحمل ميكند و از 3 استخوان تشكيل شده است كه شامل استخوان ران، استخواني درشت ني و استخوان كشكك ميباشد. اين استخوانها بوسيله ماهيچهها، ليگامنتها و كپسول مفصلي در كنار هم نگهداشته ميشوند.
١-٢-٢)كپسول مفصلي:
كپسول مفصلي تحت فشار هيدروستاتيك منفي قرار داشته و از دو لايه تشكيل شده است:
الف)لايه خارجي يا لايه فيبروزوم يا كپسول ليفي كه لايه فيبروزي است و بوسيله پريوستیوم ادامه مييابد. لايه خارجي از بافت فيبروزي متراكم تشكيل شده است .كپسول مفصلي ليفي به انتهاي استخوانهاي اطراف مفصل اتصال دارد (قسمت پريوست استخوان). در حقيقت كپسول ليفي، حفره مفصلي را احاطه ميكند و توسط رباطها و عناصر ماهيچهاي تاندوني نزديك به مفصل تقويت ميگردد.
از ويژگيهاي مهم لايه فيبروزوم، دارا بودن پايانههاي عصبي فراوان است، ولي خونرساني آن زياد نيست. اين بخش مانند رباطها، يك عنصر حساس به درد محسوب ميشود و همچنين نسبت به حركات مفصلي، فشار و كشش واكنش نشان ميدهد.
ب)لايه داخلي يا سينويوم يا غشا سينويال15 است. غشاي سينوویالي، غشايي نازك و بسیار عروق دار می باشد كه تمام ساختارهای داخلي مفصل بجز غضروف مفصلی ومنیسک را ميپوشاند. اين قسمت برخلاف كپسول ليفي، از نظر عروقي غني بوده ولي پايانههاي عصبي چندانی ندارد و به درد حساس نيست.
سلول های غشا سينوویالی(سینووسیت ها16) عمل فاگوسیتوز و تولید مایع سینوویالی و بازسازي كپسول مفصلي را انجام می دهند(65).
عملکرد اصلی مايع سينوویالی لغزنده کردن17 مفصل است که سبب كاهش اصطكاك سطوح مفصلي و در نتیجه سایش غضروف مفصلی می گردد. همچنین در تغذيه غضروف مفصلی و نگهداری تعادل الکترولیت ومتابولیت ها نقش دارد. اين غشا همچنین وظيفه دفع مواد زائد و جذب مواد مغذي را نيز برعهده دارد.
سلولهاي موجود در غشاي سينوویالی انواع B,A را شامل ميشوند، عمده سلولها از نوع A يا (M-cells) بوده و شامل ماكروفاژهايي ميباشند كه فعالانه عمل فاگوسيت را انجام ميدهند. سلولهاي نوع Bیا F-cells يا نوع ديگر سلولها بوده كه شبيه فيبروبلاستها ميباشند و وظيفه ترشح هيالورونيك اسيد را برعهده دارند. سطح غشا سينووپال ممكن است داراي زوائد انگشت مانندي باشد كه به صورت چينها يا پرزهايي به داخل فضاي مفصلي نفوذ ميكنند(74).
٢-٢-٢)اتصالات ليگامنتي :
ليگامنتهاي مفصل زانو باعث محدود كردن حركت زانو و كمك به استحكام و ثبات آن ميشوند. زانو بوسيله يك جفت ليگامنت به نامهاي وتر صليبي قدامي18 و وتر صليبي خلفی19 استحكام پيدا ميكند كه وتر صليبي قدامي(CCL) از سطح جانبي كنديل استخوان ران20 تا ناحيه بين كنديلي قدامي21 كشيده شده است. وتر صليبي قدامي خيلي مهم است چون از چرخش داخلی و جابجايي به جلو درشت ني22 نسبت به استخوان ران وبازشدن بیش از حدمفصل 23جلوگيري ميكند. اغلب چرخش آن جهت خم كردن زانو ميباشد. این لیگامنت از دو بخش عملکردی تشکیل شده است:
الف)قسمت کوچکترشامل باند قدامی _ میانیCraniomedial (CMB)
ب)قسمت بزرگتر شامل باند خلفی _ کناری Caudolateral (CMB)
پارگی این لیگامنت یکی از معمولترین صدمات درسگ و علت مهم بیماری تخریبی مفصل(DJD)24 در مفصل زانو می باشد. در صورت عدم درمان پارگی های نسبی و کامل این لیگامنت تغییرات تخریبی مفصل را در عرض چندهفته و تغییرات شدیدتر را در عرض چند ماه نشان می دهند.
وتر صليبي خلفي (CCL) کمی از وتر صلیبی قدامی بزرگتر است و از سطح داخلي كنديل استخوان ران25 تا ناحيه بين كنديلي عقب26 كشيده شده است. آسيب به اين ليگامنت هنوز ناشناخته است اما در اثر تروما يا آسيب مستقيم به اين لگامنت ميتواند ايجاد شود. اين ليگامنت نيز از جابجايي به طرف جانب و مياني جلوگيري ميكند.
وتر موازي جانبي27 و وتر موازي مياني28 نيز در دوطرف كپسول مفصلي و در سمت جانبي آن قرار داشته و از جابجايي به طرف جانب و مياني جلوگيري ميكند(50).
۳-٢-٢)منیسك:
در مفصل زانو پستانداران دوعدد منیسک وجود دارد که ساختارهای فیبروغضروفی می باشند که بین استخوان ران واستخوان درشت نی قرار دارند. منیسك زانو شامل دو تا ديسك می باشد، منيسك داخلي و مينسك جانبي که شامل بافت پيوندي با فيبرهاي كلاژني فشرده داراي سلولهاي غضروفي شكل هستند. اين بافت در ناحيه مركزي مقعر بوده تا عدم تطابق بين استخوان ران و استخوان درشت ني را جبران كند.
دوسوم قسمت داخلی منیسک بدون عروق می باشد وهنگامی که منیسک دچار آسیب شود ترمیم آن ضعیف می باشد. برخلاف انسان، آسیب به غضروف های منیسک ندرتا در سگ وگربه بعنوان عامل اولیه مشاهده می شود و در بیشتر موارد یک یا بیشتر از لیگامنت های زانو دچار صدمه شده اند. مشخص شده است كه منیسك وظيفه انتقال فشار از استخوان ران به درشت نی را به عهده دارد( 17و 43).
۴-٢-٢)استخوان كشكك29 :
استخوان نازك، مدور و زاويهدار است كه در سمت قدامي انتهاي ران، بر روي قرقره ران قرار دارد. در قسمت پاييني استخوان كشكك و زير تاندون آن يك توده چربي وجود دارد كه فضاي ايجاد شده را پر ميكند. اين توده بخشي از شوكهاي وارده به زانو را جذب كرده و باعث كاهش فشار بر مفصل زانو ميشود و بزرگترين استخوان كنجدي30 بدن انسان است.
۵-٢-٢)غضروف مفصلي :
ظاهر شفاف به رنگ سفيد – آبي دارد. غضروف مفصلي از لحاظ ميكروسكوپي به چهار ناحيه تقسيم ميشود.
1-لايه مماسي31 :
اين لايه 10% غضروف را تشكيل ميدهد و سطحيترين لايه بوده و شامل دو زير ناحيه32 است که بیشتر آن را ورقهها يا لميناي فيبري كلاژني تشكيل داده است و ديگري تعدادي كندروسیت بيضي تا مسطح است كه در يك الگوي شبكهاي آرايش يافتهاند.
2-لايه مياني يا عبوري33 : دومين لايه بوده و تقريبا بطوركامل از پرتئوگليكانها و كندروسیتهاي كروي تشكيل شده و باندهاي قوي كمتري دارد كه بصورت نامنظم توسط فيبرهاي كلاژن از هم فاصله گرفتهاند.
3-لايه شعاعي عمقي34: اين لايه بزرگترين بخش از غضروف مفصلي است. در اين لايه كندروسيتها بوسيله فيبرهاي كلاژن از هم جدا شدهاند.
4-لايه غضروفي آهكي35 : عمقيترين لايه بوده و جداكننده غضروف مياني از استخوان زیر غضروفی است و حاوي غضروف معدني شده و كندروسيتها در مراحل مختلف دژنراسيون ميباشد. سطحيترين بخش اين لايه آهكي، لايه موجي است(65).
لايه آهكي و موجي تنها قسمت هايي از غضروف مفصلي بوده كه در راديوگراف قابل مشاهدهاند و به همين دليل است كه در راديوگراف فضاي مفصلي نمايانگر وضعيت غضروف مفصلي است(68).
از لحاظ هیستولوژیکی، غضروف مفصلی از کندروسیت ها ، فیبرها وماده زمینه ای تشکیل شده است.
الف)سلول ها:
سلول های منطقه میانی در سنتز پروتئین ها و سایر اجزا ماتریکس (مانند کلاژن) نقش دارند. در موقعیت های خاص مانند پارگی غضروف مفصلی و استئوآرتریت شواهدی مبنی بر سنتز سلولی مجدد وجود دارد.
ب)فیبرها:
فیبرهای کلاژن در ماتریکس انباشته شده اند. در هنگام فشار فیبرها به سمت جانب گسترش می یابند بنابراین ضخامت کاهش می یابد. پس از برداشت فشار، فیبریل ها مجددا باند می شوند(خاصیت الاستیسیتی).
خاصیت الاستیسیتی با افزایش سن وفشارهای ممتد، کاهش می یابد.
از دست رفتن لایه سطحی فیبرها بوسیله اروزیون(تروما) سبب در معرض قرار گرفتن ماتریکس با آنزیم های مفصلی ودر نتیجه تخریب بیشتر میگردد.
ج)ماتریکس یا ماده زمینه ای :
ماتریکس یا ماده زمینه ای غضروف مفصلی از مایع شناور و پروتئوگلیکان تشکیل شده است. زیر واحدهای پروتئوگلیکان ها، گلیکوزآمینوگلیکان(GAGs) نامیده می شوند (مانند کندروتین 6-سولفات، کندروتین 4-سولفات و کراتوسولفات). این ها هیدروفیلیک هستند وبا فیبرهای کلاژن باند می شوند و سدی را در برابر جذب مواد از مایع سینوویالی ایجاد می کنند. عمده ترین گلیکوزآمینوگلیکانی که در مایع سینوویالی وجود دارد وتوسط سینوویت ها تولید می شود، هیالورونیک اسید می باشد.
بیماری ها، صدمات و مواد توکسیک ماتریکس یا فیبرها را تحت تأثیر قرار می دهند که می توانند منجر به تغییرات دایمی و دردناک شود.
بيش از 75% غضروف مفصلي را آب تشكيل ميدهد. بيش از 10% وزن مرطوب غضروف كلاژن است. 5-1% حجم غضروف مفصلي را كندروسيتها تشكيل ميدهند. وزن خشك غضروف مفصلي شامل 65% كلاژن، 25% پرتئوگليكوژن و 10% گليكوپروتئين، ليپيد و كندروسيت ميباشد(35).
غضروف مفصلي سطحي از استخوانها را در محل حركت مفصل ميپوشاند. در يك فرد يا حيوان سالم بالغ، ظاهری سفيد، شفاف و درخشان دارد. از نظر هيستولوژي داراي دو ناحيه است. يك لايه غني از كلاژن سطحي ویک لايه غني از پروتئوگليكان دارد. بافت غضروف مفصلي داراي دو نقش فیزیولوژیکی بسيار مهم ميباشد. یکی فراهم كردن يك سطح صاف و راحت با كمترين حركت مالشي است ودیگری در مقابل نیروها و فشار هایی که به مفصل وارد می شود مقاومت می کند.
غضروف مفصلي فاقد عروقي خوني و عصب بوده كه نبود اعصاب اجازه ميدهد حركت مفصل در حالت نرمال بدون درد باشد كه البته ميتواند سبب زیان و آسیب به بافت غضروفی شود. در صورتی که بوسیله فرد تشخیص داده نمی شود. نبود عروق خوني اين معني را دارد كه تغذيه و هيدراسيون بافت از طريق مايع سينوویالي و بوسيله انتشار افزايش می يابد به همين دليل در هنگام جراحي خيلي سريع بافت در معرض هوا، خشك شده و باعث مرگ سلولهای سطحی ميشود. مگر اينكه در مايع غوطهور باشد. در نتيجه كندروسيتها هیچ نوع دسترسي مستقیم به مواد مغذي یا روشی براي برداشت مواد دفعي ندارند. اين نقیصه از طريق افزايش و كاهش فشردگي36 غضروف مفصلي جبران ميشود. وقتي فضاهاي موجود در غضروف مفصلي كاهش يافته و غضروف فشرده و متراكم ميشود ، مواد زائد از طريق انتشار به داخل فضاي بينابيني و خارج از غضروف دفع ميشوند. در طي عدم فشردگي و افزايش فضاهاي موجود در غضروف مفصلي، مواد مغذي از طريق انتشار از مايع سينوويال به داخل غضروف جذب ميشوند.
كاهش و افزايش فضاهاي موجود در غضروف مفصلي از طريق شبكهاي از پروتئوگليكانها و كلاژن امكانپذير ميگردد. مجموعههاي پروتئوگليكاني ضمن اينكه باعث استحكام و پايداري ماتريكس غضروف ميشوند، سبب ميشوند تا غضروف در اثر فشار كلاپس نشود. پروتئوگليكان ها به دليل دارا بودن بار منفي يكديگر را دفع ميكنند اين نيروي دافعه به دنبال فشرده شدن غضروف و نزديكتر شدن پروتئوگليكان ها به يكديگر افزايش مييابد و مانع از كلاپس غضروف ميگردد(35).
شبكه كلاژني نيز چهارچوبي براي غضروف مفصلي ايجاد كرده و الاسيتيه آن را فراهم ميكند(68).
مايع سينوويال حاوي پروتئين و موادمغذي منشأ گرفته از پلاسماي خون و لنف و نيزمواد مترشحه از سلولهاي نوع B ميباشد. هيالورانيك اسيد نيز توسط سلولهاي نوع B افزوده شده ويسكوزيته مايع سينوويال را فراهم ميكند(65). ويسكوزيته مايع سينويال و صاف بودن سطح لايه مماسي به كاهش اصطكاك موجود در مفصل كمك ميكند.
تغذیه عمده غضروف مفصلی از مایع سینوویالی و 10-7% از عروق خونی استخوان زیر غضروف می باشد. مواد مغذی باید از سد سینوویالی وسد ماتریکس غضروفی قبل از رسیدن به کندروسیت ها عبور کنند. بنابراین صدمات شیمیایی ویا مکانیکی مفصل تا زمانی که واکنش سینوویالی رخ ندهد، بوسیله حیوان تشخیص داده نمی شود. بعلت فقدان عروق خونی، پروسه ترمیم التهابی پس از تروما غیرممکن است تا زمانیکه صدمه عمیق به استخوان زیر غضروف برسد.
ضخامت غضروف مفصلی در موارد زیر افزایش می یابد:
1-مفصل بزرگ تر
2- فشارهای قابل توجه عملکردی
3-افزایش اصطکاک
4-عدم تجانس مفاصل
5-استفاده زیاد از مفاصل
6-حیوانات جوان تر
۳-٢) ترمیم غضروف مفصلی:
در حالت نرمال، تقسیم میتوز در غضروف مفصلی حیوانات بالغ دیده نمی شود اما در حالت های خاص مثل پارگی های غضروف مفصلی واستئوآرتریت، کندروسیت ها می توانند مجددا سنتز DNA وتقسیم سلولی را شروع کنند. زخم های سطحی در ناحیه بدون عروق التهاب ندارد و بطور موثر التیام می یابد. زخم های عمیق که به ناحیه عروق دار استخوان زیر غضروف می رسند، بافت گرانواله ترمیمی ضایعه را پر می کند وسپس بوسیله متاپلازی به فیبروغضروف تبدیل می شود. نتیجه نهایی سالها پس از صدمه، گودی بی رنگ خشن احاطه شده با غضروف هیالین صاف است.
۴-٢)آرتریت37 و آرتروز38:
تعریف ساده آرتریت التهاب مفصل می باشد. بسیاری از موقعیت های ارتوپدی مزمن در دامپزشکی اجزای التهابی مشخصی در سینوویال ندارند. بنابراین کلمه آرتریت مناسب نمی باشد. آرتروز مربوط به موقعیت غیرالتهابی مفصل است که بدون التهاب است و مایع سینوویالی نرمال یا نزدیک نرمال است(50).
۵-٢)استئوآرتريت39:
يكي از معمولترين فرمهاي آرتريت در دامپزشکی است كه تخریب آهسته وپیشرونده غضروف همراه با تشکیل استئوفیت که معمولا بوسیله تروما یا میکروتروما(سایش غیرنرمال) ایجاد می شود. در این حالت التهاب بسیارکم سینوویوم و حداقل تغییر در مایع سینوویالی وجود دارد. بدلیل اینکه این حالت تخریبی وغیرالتهابی است، بهتراست اصطلاح استئوآرتروز یا40 DJD بجای آن بکار رود.
DJD به دو صورت اولیه وثانویه می باشد:
الف- DJD اولیه: تخریب غضروف در اثر پا به سن گذاشتن است ودلیلی به غیر از سایش در اثر افزایش سن ندارد. بیشتر انسان های بالاتر از 40 سال درجاتی از تخریب در مفاصل لگن، زانو و مفاصل بین انگشتان نشان می دهند.
ب- DJD ثانویه: بصورت ثانویه در اثر موقعیت های شناخته شده که مفاصل و ساختارهای حمایت کننده را درگیر می کند، پیشرفت می کند. این حالت شاید معمولترین نوع مشاهده شده در حیوانات کوچک باشد.
مدل ایده آل برای DJD بصورت زیر می باشد:
شروع آن با از دست دادن ماتریکس غضروفی وپیشرفت آن به ایجاد شکاف، فیبریلاسیون، اروزیون غضروف، اسکلروز استخوان زیر غضروف، تولید استئوفیت والتهاب ملایم سینوویال(50).
در استئوآرتریت تحلیل غضروف مفصلی و درگیری استخوان زیر غضروفی وجود دارد که باعث التهاب بافت‌های اطراف می‌گردد. این عارضه ممکن است هر یک از مفاصل را درگیر سازد ولی شایع‌ترین مفاصل درگیر عبارتند از مفاصل دست، پا، زانو، ران و ستون فقرات. این بیماری بسیار شایع است و در ۲۵٪ ویزیتهای پزشکان عمومی و ۸۰٪ رادیوگرافی افراد بالای ۶۵ سال دیده می‌شود (البته فقط ۶۰٪ آنان علامت دارند).
مطالعات رايج انجام شده نشان مي دهد كه ارتباط مستقيمي بين مقدار دژنراسيون مفصل ديده شده در X-ray و يا ام- آر- آي و نشانههاي بيماري ناتواني در راه رفتن، وجود ندارد.
١-٥-٢)بیماری زایی:
استئوآرتریت بیماری مفصلی است که ابتدا غضروف مفصل را درگیر می نماید. غضروف بافتی لغزنده‌است که انتهاهای استخوان ها را در یک مفصل می پوشاند. استخوانها داشتن حرکتی آسان بر روی یکدیگر را مدیون غضروفهای سالم هستند. وظیفه دیگر غضروفها جذب شوک در طی حرکات فیزیکی می‌باشد. در بیماری استئوآرتریت غضروف ها نازک شده و بتدریج در برخی نواحی از بین می رود که باعث می‌شود استخوانهای زیر غضروف ها به همدیگر ساییده شوند. نهایتا درد، التهاب و کاهش حرکت در مفصل به وجود آید. به مرور زمان مفصل شکل طبیعی خود را از دست می‌دهد. همچنین استئوفیت ها (زوائدی استخوانی که در لبه‌های مفصل رشد می کنند) تشکیل می‌شوند که خود باعث درد و ناراحتی بیشتر می‌شوند. برعکس سایر آرتریت‌ها مانند آرتریت روماتوئید استئوآرتریت تنها مفاصل را درگیر می نماید و به سایر اندامها کاری ندارد. آرتریت روماتوئید افراد جوانتری را مبتلا می‌کند و ممکن است علاوه بر درگیری مفصل فرد احساس مریضی، خستگی و یا تب نماید.
برخي از تحقيقهاي انجام شده مشخص شده كه استئوآرتريت يك گروه از بيماري ها را شامل ميشود كه بوسيله عدم كارايي در ترميم غضروف مفصلي نشان داده مي شود. علائم عمده اين بيماري درد در هنگام راه رفتن يا بعد از فعاليت بدني و سختي و ناتواني در راه رفتن است.
در غضروف خونرساني وجود ندارد، به همين دليل اكسيژن و مواد مغذي از مايع مفصلي تأمين ميشود. وقتي از يك مفصل استفاده ميشود در اثر فشار ايجاد شده مايع فشرده شده و مواد دفعي ايجاد شده از مفصل خارج می شود و وقتي كه فشار كاهش مييابد مايع تراوش شده برميگردد و همراه خود اكسيژن و مواد مغذي را با خود به داخل مفصل ميآورد. از اين رو سلامتي مفصل بستگي به استفاده و كاربرد مفصل دارد .
در مطالعات انجام شده نيز بر ارثي بودن اين بيماري به عنوان يكي از ريسك فاكتورهای آن در نظر گرفته شده است(64و72). تحقيقات انجام شده روي تعدادی از مردم نشان داد که چطور مي توان تغييرات آرتريتي عمده در مفصل را نشان دهند، اما دردي نداشته باشد در حالی كه تعداد ديگري از مردم ميتوانند درد داشته باشند بدون اينكه در X-Ray علت يا نشانه ای از آرتريت ديده شود.
با وجود اينكه چندين فرضيه براي توضيح منشأ اين بيماري ارائه شده است و صرفنظر از علت اوليه ايجاد استئوآرتريت همواره با مجموعهاي از رويدادهاي بیوشيميايي انجام گرفته به واسطه سيتوكاينها، آنزيمهاي پرتئولیتيك و ديگر مواد پيش التهابي (مانند پروستوگلاندينها، لوکوترينها و اكسيد نيتريك) همراه ميباشد. اين واسطهها مسئول فرايندهاي پاتولوژيك بيماري شامل ليز استخوان، اسكلروز استخوان زيرغضروفي41 تشكيل اسئوفيت، تخريش غضروف مفصلي و ضخيم شدن كپسول مفصلي مي باشد(10و42).
هر چند دلايل بروز استئوآرتريت در بين گونههاي مختلف يا افراد مختلف يك گونه ممكن است متفاوت باشد، اما بعضي از اجزاء پاتوفيزيولوژي اين بيماري ثابت و يكسان هستند(74).
از جمله دلايل ايجاد استئوآرتريت ميتوان به فشار بيش از حد استخوان زيرغضروفي، عدم ثبات مفصل (از بين رفتن ثبات مكانيكي)، سينويت-كپسوليت ، هيپوكسي، شاخص حجم بدن42 كه با ما ارتباط پيدا ميكند و وراثت اشاره كرد(19و57).
١-١-٥-٢)فشار بيش از حد به استخوان زير غضروف (استرس مكانيكي) :
يك يافته مشخص در اسبهاي مسابقه، اسكلروز استخوان زيرغضروفي مفاصل است كه به دليل فشار زياد وزنگذاري ميباشد(42). مشخص شده كه فشار بيش از حد بر روي مفصل به ويژه بر روي استخوان زير غضروف باعث ايجاد تروماي ريز، تغييرشكل، سختشدگي و جابجايي خط استخواني غضروفي ميشود.
اين تغييرات، قابليت ارتجاع و پخش انرژي را در طي حركت در غضروف مفصلي كاهش ميدهد. به علاوه تأثيرات همزمان عواملي مانند تمرينات بدني، گرم كردن ناكافي بدن قبل از ورزش، انجام ندادن نرمشهاي كششي بعد از تمرينات، فعاليت بافت عضلاني اسكلتي در شرايط خستگي و كم بودن زمانهاي استراحت باعث ميشود كه بافت هاي آسيبديده قادر به ترميم خود نباشند. نتيجه نهايي تمامي اين عوامل، ضايعات مكانيكي است كه بافت هاي مفصل و ماتريكس خارج سلولي را تحت تأثير قرار ميدهد.
چنين ضايعاتي در مفصل خرگوشي اسبهاي مسابقه و زانوهاي ورزشكاران مبتلا به استئوارتريت بسيار معمول و رايج است(31و42).
با اين حال مفاصلي كه تحت فشار وزنگذاري هم نيستند مانند دست ها، ستون فقرات، شانهها و مفصل گيجگاهي ، فك پايين در انسان و ساير پستانداران به استئوارتريت مبتلا ميشوند. بنابراين فرضيه مذكور نميتواند به طور كامل منشأ اين ضايعات را توضيح دهد. هر چند كه عواملي مانند تنظيم نامناسب سطوح مفصلي نسبت به هم، يا ناهنجاريهاي موجود در اجزاي اوتار عمقي43 در مفاصل ستون فقرات و مفصل گيجگاهي فك پايين ممكن است باعث ايجاد فشارهاي غيرطبيعي شود(39).
یافته های عملی نشان می دهد که ارتباط بین اضافه وزن و فعالیت بدنی شدید یا آرتروز زانو را تایید می کند و افزایش تراکم استخوانی به عنوان یک مکانیسم پاتوژنز در استئوآرتریت مطرح می باشد(19و39).
٢-١-٥-٢)بيثباتي مفصل (فقدان ثبات مكانيكي):
بيثباتي مفصل به دلايل مختلفي ايجاد ميشود از جمله افزايش سستي ليگامنت، پارگي يا كشش در يك ليگامنت يا ضعيف بودن ماهيچههايي كه بر مفصل اثر گذارند. به عنوان مثال وقوع استئوارتريت در مفصل زانوي افرادي كه ماهيچه چهار سر ران ضعيفي دارند بيشتر است(73).
مسابقات سرعت بخصوص در شرايط خستگي ميتوانند بيثباتي مفصل را افزايشدهند. ثابت شده است كه پذيرندههاي مكانيكي مرتبط با مفاصل در طي زمانهاي خستگي، قابليت خود را از دست داده و بنابراين احتمال آسيب افزايش مييابد(63).
سينوويت شديد از آنجا كه سبب توليد مقدار زيادي مايع سينوويال ميشود مي تواند منجر به سستي و بيثباتي مفصل گردد. مشخص شده كه افزايش فشار داخل ممكن است باعث آسيب مكانيكي مستقيم بر غضروف، افزايش فشارهاي غيرطبيعي بر استخوان زير غضروف و ايجاد سينوويت شود(42و63). در افرادي كه وتر صليبي قدامي زانوي آنها به دليل ضربه دچار پارگي جزئي شده است بدليل بيثباتي مكانيكي جزئي ايجاد شده، تغييرات استئوارتريتی يك سال بعد از تروما قابل مشاهده است(46).
۳-١-٥-٢) سينوويت – كپسوليت :
سينوويت شديد (آماس غشاء سينوويال) كه در اسبهاي مبتلا به استئوارتريت اتفاق ميافتد ميتواند يك عارضه اوليه باشد يا متعاقب تروماي مفصل، فشار بيش از حد بر روي مفصل، تزريق داخل مفصلي داروها و يا در نتيجه عفونت ايجاد شود. سلولهاي تشكيلدهنده غشاء سينوويالي يك منبع غني از چندين مولكول پيشالتهابي بوده و اگر دليل اصلي التهاب كنترل نشود ميتوانند باعث آغاز و تداوم فرسايش مفصل شوند(10،41و42).
تروما يا التهاب ساختارهاي مجاور غشاء سينوويال مانند كپسول مفصلي، ليگامنت ها، ماهيچهها و تاندونها ميتوانند باعث آغاز سينوويت و متعاقبا ايجاد استئوارتريت شود(10).
۴-١-٥-٢) هيپوكسي :
تحقیقات نشان داده است که در طي ايجاد استئوارتريت، عروق خوني تشکیل می شود كه ابتدا غشاء سينوويال و متعاقب آن غضروف و استخوان زير غضروف را درگير ميكند. هر چند كه رشد عروق جديد باعث مي شود كه مواد مغذي بيشتري به غضروف مفصلي و استخوان زيرغضروفي برسد و اما اين وضعيت به ايجاد سينوويت هم كمك ميكند.
هيپوكسي به عنوان جزئي معمول در پاتوفيزيولوژي استئوارتريت و آرتريت روماتوئيد محسوب ميشود. عوارضي چون تخريش مفصل، تحليل مفصل، تغييرات در تركيب ماتريكس خارج سلولی و پيشرفت ضايعات غضروفي در اين دو بيماري قادر به تغيير غلظت اكسيژن در غضروف هستند. از سوي ديگر در اين دو بيماري توليد فاكتورهاي هستهاي القاكننده هيپوكسي44(H1F2α، H1F1α) به مقدار زياد افزايش يافته و تجزيه آنها كاهش مييابد.
افزايش اين فاكتورها منجر به افزايش توليد دوپپتيد آنژيوژنيك به نامهاي فاكتور اندوتليال عروقي45 (VBGF) و فاكتور رشد اندوتليال سلولي مشتق شده از پلاكت46 (PDEGF)می شود. اين دو فاكتور باعث افزايش رشد عروق جديد و افزايش نفوذپذيري عروق در بافتهاي تشكيلدهنده مفصل و در نتيجه ادم، نشت عروقي پروتئين، التهاب و آسيب غضروفي ميشوند(10و73).
٥-١-٥-٢) شاخص حجم بدن (لپتين) :
لپتين يك سیتوكین توليد شده بوسيله سلول هاي بافت چربي سفيد است كه در كنترل اشتها، مصرف انرژي و تنظيم متابوليسم استخوان نقش دارد. لپتين، همچنين تكثير سلولي را تحريك كرده و فعاليت متابوليكي كندروسيت ها را افزايش ميدهد. اخيرا مشخص شده است كه در افراد مبتلا به استئوارتريت بين غلظت هاي پلاسمايي لپتين و شاخص حجم بدن ارتباط معناداري وجود دارد(39). علاوه بر اين ثابت شده است كه بين غلظتهاي پلاسمايي بالاي لپتين و شدت آسيب غضروفي در موشهاي صحرايي ارتباط معنيداري وجود دارد(16).
٦-١-٥-٢) استئوارتريت ارثي :
در انسان استئوارتريت متعاقب نقص ژنتيكی در بهم پيوستگي47 رشتههاي كلاژني نوع (COL-II)II اتفاق ميافتد و نظريه هاي ديگري نيز در مورد موتاسيون ژنتيكي در ژنهاي كندكننده نوع ديگر كلاژن وجود دارد(55).
٧-١-٥-٢) تغييرات بيوشيميايي :
در استئوارتريت غضروف، كلاژن به يك نوع متفاوت ديگر كلاژني كه از نظر اندازه بزرگتر است در پوست و استخوان احیا می شود. سنتز پروتئينها و گليكوآمينوگليكانها افزايش پيدا ميكند. اگر چه از نظركميت كاهش پيدا ميكنند. بسته به اين كه بيماري متوسط تا خفيف باشد نسبت آن متغير است.
در موارد شديد بيماري، فرايندهاي جبرانپذير نيز با شكست همراه است. اما با اين حال توصيه شده است كه درمان در همان مرحله اول بيماري انجام شود كه در اين صورت هنوز ظرفيت فراهم شدن سلولها و ماتريكس براي ترميم وجود دارد.
در حقيقت اين تغييرات بين استئوارتريت و بيماري دژنراتيو مفصلي گاهي اوقات گيجكننده است. ارتوپدسيت هاي انساني اغلب استرس دارند چون ضخامت غضروف مفصلي را كاهش ميدهند كه در اين صورت فضاي مفصلي كاهش مييابد و در راديوگرافي اسكلروزيس ديده شده است. اين در حالي است كه کلینسین های دام كوچك معمولا به استئوفيتهاي حاشيهاي مراجعه ميكنند. اغلب با قطع وتر صليبي، استئوفيتهاي شديدي ممكن است اتفاق بيافتد اما سطح مفصل نسبتا نرمال به نظر ميرسد.
در استئوارتريت ويژگي مشخص كاهش فضاي مفصلي است كه در تصوير راديوگرافي كاملا مشخص است. در مرحله اول ايجاد استئوارتريت، تخريب و دژنراسيون به طور معمول در سطح مفصل و فيبراسيون سطحي صورت ميگيرد وکندروسیت ها اغلب به شکل کلنی مشاهده مي شود و در مرحله پيشرفته آن تغييرات دژنراتيو ممكن است همه غضروف مفصلي را درگير كند وكاهش پيشرونده مفصلي اتفاق ميافتد. مرگ برنامهريزي شده سلولها كندروسيت ها بصورت غالب در حالت استئوآرتريت پيشرفته بخصوص نزديك به سطح مفصلي مشاهده ميشود(22).
فيبریلاسيون سطحي، ارتباط و همبستگي با دژنراسيون كلاژن نوع II دارد. كه اين حالت فعاليت هاي مكانيكي و عملي كاربردي بافت مفصلي را تحت تأثير قرار ميدهد كه در حالت طبيعي فيبریل هاي كلاژن، مخصوص پايداري و انجام اين فرايندها هستند و فعاليتهاي كششي هم در سطح مفصل نسبت به عمق مفصل حالت نرمالتر بيشتري دارد(34).
پروتئوگليكانها تركيبات مهمي از غضروف مفصلي هستند و در واقع كاهش اين تركيبات باعث تخريب غضروف ميشود. آگریکان يك پروتئوگليكان غالب و بزرگ يا پروتئوگليكان سولفات كندروتين يا يك پروتئين تغييرشكل يافته با كربوهيدراتهاي بزرگ است در غضروف مفصلي وجود دارد كه شامل يك كانون پروتئيني با زنجيرههاي گليكوزآمينوگليكان که پيوند كووالانسي دارند. كاهش مولكولهاي آگريكان در بافت غضروفي باعث افزايش فيبريلهاي كلاژن و القاي آنزيم كلاژناز و دسترسي آن به اين فيبريل ها ميشود(19).
تخريب شبكه غضروفي در بافت غضروفي باعث آسيب به پروتئوگليكانهاي اصلي مثل آگريكان ميشود. اهميت اين موضوع از اين جهت است كه در اين حالت زمان بسيار زيادي براي شروع متابوليك دوباره فيبرهاي كلاژن از آگريكان نياز است، همچنين شناخته شده است كه كندروسيتها ميتوانند ماتريكس خارج سلولي48 (ECM) مثل پروتئوگليكانها، كلاژن، فيبرونكتين، اينتگرينها49 و ديگر پروتئينهايي كه براي پايداري هرچه بيشتر قدرت كششي و كاهش فشار نياز است را سنتزکنند .پايداري ماتريكس خارج سلولي(ECM) در حالت نرمال مي تواند مقاومت مكانيكي مناسبي ايجاد كند كه كليد مناسبي در جلوگيري از آغاز روند پاتولوژيكي در استئوارتريت ميباشد.
١- سيتوكينهاي پيش التهابي50 :
اینترلوکین 151 (IL-1):
دو نوع اينتركولين 1 وجود دارد كه شامل ميباشند. مشخص شده است كه يكي از مهمترين سيتوكاينهاي كاتابوليك شركتكننده در استئوآرتريت است(10و73).
بعد از تبديل شدن به فرم فعال خود طي يكسري فرايندها باعث افزايش توليد پپتيدهاي پيش التهابي ثانويه مانند IL-6,IL-8,IL-12 ، كموكاينها52، لوكوترين 53B4 (LTB) پروستوگلاندين (PGE2)54E2ماتريكس متالوپروتئينازهاو نیتريك اكسيد می شود.
همچنين مسيرهاي ترميم ماتريکس خارج سلولي آسيبديده را در كندروسيت ها مهار كرده، باعث رها شدن پرتئوگليكانها از داخل ماتريكس خارج سلولي به داخل مايع سينوويالي شده، سنتز كلاژن نوع ,IX XI و IIرا مهاركرده، توليد مولكول هاي پروتئوگليكان غيرطبيعي را افزايش داده و باعث كاهش توليد مهاركنندههاي غضروف توصيف شده است. به طوركلي اينترلوكين 1 به عنوان محرك اصلي دژنراسيون غضروف توصيف شده است(20و71).
٢ -فاكتور نکروزدهنده توموري آلفا55 :
اين فاكتور بوسيله ماكروفاژها، كندروسيتها، سلولهاي سينوويال و استئوكلاست ها ترشح شده و بوسيله يك آنزيم اختصاصي تبديلكننده فعال ميشود. شواهدي وجود دارد كه اين آنزيم در بيماران مبتلا به استئوارتريت در غلظتهاي بالا وجود دارد(20و71).
تأثيرات بيولوژيك خود را از طريق واكنش با دو پذيرنده كه پذيرندههاي نوع 1 و نوع 2 ناميده ميشوند، القا ميكند. مشخص شده كه پذيرنده نوع 1 فاكتور نكروز دهنده توموري، در ماتريكس خارج سلولي غضروف افراد مبتلا به استئوآرتريت وجود دارد(20).
همچنين وجود اين پذيرنده در غشا سينوويال و غضروف كلسيفاید نشده يك مدل سينوويت- آرتريت ايجاد شده با اندوتوكسين در اسبها مشخص شده است(71).
هر چند به نظر می رسد دارای اثرات مشابه اینترلوکین 1 روی غضروف مفصلی است اما ظاهرا نقش مهمتری در پاتوفیزیولوژی آرتريت روماتوئيدي دارد(10و73).
در حقيقت يك شيوه كاهش تأثيرات بر روي غضروف مفصلي افراد مبتلا به آرتريت روماتوئيدي، تجويز پادتن ضد است (18). اما اين آنتيباديها در درمان استئوارتريت استفاده نشدهاند.
٣-آگريكانازها56 :
اين خانواده داراي 19 عضو دارد. آگريكاناز1 و آگريكاناز 2 آنزيمهاي پروتئولیتیک بوده كه در تجزيه آگريكان موجود در غضروف در استئوارتريت نقش دارند(70).
آگريكانازها هسته پروتئيني آگريكان را تجزيه كرده و نقش مهمي در پاتوفيزيولوژي استئوارتريت ايفا ميكند. به نظر ميرسد سنتز اين دو آنزيم در كندروسيتها، بوسيله IL-1β تنظيم ميشود. شواهد قانعكنندهاي وجود دارد كه تحت شرايط خاص IL-1β باعث كاهش سنتز آگريكاناز 1 ميشود(73).
اخیرا دریک مدل استئوارتريت در سگ مشاهده شده است که یک مهارکننده به نام لیکوفلون57 از طریق دو مسیر لیپواکسیژناز و سیکلواکسیژناز سنتز آگريكانازها را مهار می کند(49).
۴- سرينپروتئازها58 :
اعضای مهم اين خانواده عبارتند از فعالكننده پلاسمينوژن59، برادی كينين60، پلاسمين61، تريپسين62، كاتپسين 63G والاستاز64 است. اين آنزيم ها مي توانند مستقيما مولكولهاي ماتريكس خارج سلولي را تجزيه كنند. با اين وجود تأثير كاتابوليكي اصلي آنها بوسيله فعال كردن پروتئازهاي خفته65 مانند پيش ماتريكس متالوپروتئينازها صورت ميگيرد. شواهدي وجود دارد كه IL-1β ممكن است توليد اين آنزيمها را افزايش دهد(42). برادي کینين يك واسطه مهم سينوويت است. اخیرا يك آنتاگونيست اختصاصي رسپتور برادي كلينين 2β توليد شده كه نتايج رضايت بخشي در درمان استئوارتريت در زانوي انسان دانسته است(73).
٥-ايكوزانوئيدها66:
شامل پروستوگلاندينها، ترومبوكسان ها67 لوکوترينها از متابوليت هاي آراشيدونیك اسيد بوده و بوسيله سلولهاي التهابي، كندروسيتها و سلول هاي سينوويالي توليد ميشوند. اين مواد در مفاصل ملتهب وجود دارند.
مهار سنتز ايكوزانوئيدها يك اساس در درمان استئوارتريت در انسان و حيوانات است. داروهاي ضد التهاب غيراستروئيدي و كورتيكواستروئيدها به منظور دستيابي به اين هدف توليد شده است و باعث تسكين درد و تراوش مايع سينوويالي مي شوند. با اين حال هيچ يك از اين دو دارو، تغييري در پیشرفت بیماری ایجاد نمی- کنند. کورتیکواستروئیدها به عنوان داروهای ضد التهاب قوی شناخته مي شوند، اما تأثير اين داروها بر روي متابوليسم و پاسخهاي ايمونولوژيك محدود به مفصل نبوده و در سطح سيستميك گسترش مي يابد. به علاوه اين داروها بويژه اگر به صورت مكرر استفاده شوند باعث كاتابوليسم غضروف مفصلي ميشوند(73).
٦- اكسيد نيتريك (NO):
يك واسطه ضد التهابي است كه بوسيله چندين نوع سلول در مفصل ساخته ميشوند. اين تركيب رسوب سولفات را در داخل زنجيرههاي گليكوزآمينوگليكان كاهش داده و باعث كاهش سنتز كلاژن ميشود (41و59). اکسید نیتریک همچنین فعالیت فاکتورهای رشد مثل فاکتور تغییر دهنده رشد بتا68 ((TGF-β و فاكتور رشد مشابه انسولين نوع691(IGF-1) را كاهش داده و مشخص شده كه بوسيله مرگ برنامهريزي شده غيرعادي سلولهاي كندورسيت ميتواند در پاتوژنز استئوارتريت نقش داشته باشد(36).
تحريك كندروسيتها بوسيله اندوتوكسين يا IL-1β، فرم قابل تحريك نيتريك اكسايد سنتاز70(iNOS) و آنزيمهاي مرتبط با آن را فعال ميكند هر چند به نظر نميرسد كه توليد موضعي نيتريك اكسايد سنتاز نقش كليدي در ايجاد استئوارتريت در اسب داشته باشد(59و73). اما در اسبهاي مبتلا به استئوارتريت بين آسيب غضروفي و مرگ سلولی برنامهريزي شده كندروسيت و واكنش ايمني شديد به نيتروتيروزين71 (يك پروتئين كه ارتباط نزديك با توليد سلولي اكسيد نيتريك داد) ارتباط معناداري مشخص شد ، در حاليكه در اسبهاي سالم چنين ارتباطي وجود نداشت(36).
تجويز مهاركننده هاي نيتريك اكسايد سنتاز در استئوآرتريت تجربي منجر به كاهش التهاب سينوويال و تخريب غضروف و استخوان شده است(73).
٢-٥-٢)علائم كلينيكي :
علایم شایع:
درد مفاصل، محدودیت حرکت و کاهش انعطاف پذیری مفاصل، التهاب و تورم مفصل، معمولا همراه نبودن گرما یا تب همراه درگیری مفاصل، افیوژن مفصل و صدای ترق و تروق یا صدای ساییده شدن با حرکت مفصل مبتلا (گاهی) وجود دارد.
١-٢-٥-٢) درد:
علامت مهم و غالب اين بيماري درد است. درد ممکن است در آغاز خفیف باشد، ولی می‌تواند به قدری شدید گردد که زندگی و خواب بیمار را دچار اختلال کند. درد مفاصل موجب عدم تحرک کافی بیمار می‌شود که این خود باعث لنگیدن، تحلیل رفتن و ضعیف شدن عضلات اطراف مفصل مبتلا و شلی لیگامان ها می‌گردد.
گاهي اوقات درد ممكن است بعد از بيدار شدن فرد از خواب و حتي هنگام چرخش در خوابيدن ايجاد شود كه معمولا به دليل درد فراوان ،حركت را در ساعات بيداري محدود ميكند. همچنين ممكن است در اثر تغييرات آب و هوايي مانند گرما، رطوبت و فشار ايجاد شود.
علت ايجاد درد:
-افزايش حساسيت پريوستیوم از حالت نرمال به دليل استئوفيتهاي حاشيهاي
-فشار ايجاد شده بر روي استخوان زير غضروفي در معرض قرار گرفته
-ميكروشكستگيهاي ترابكولار72
-در اثر پینچ73 يا ساييدگي74 ویلی هاي سينوويال
-سينوويت خفيف
-التهاب كپسول
درد در كپسولها و ليگامنتها بوسيله كشش يا تاب خوردن ايجاد می شود. فيبرهاي درد در ليگامنتها و كپسول وجود دارد اما تعداد آنها در غشاء سينوويالي كم است. اگر چه فيبرهاي درد در لايه ادوانتشيا عروق خوني وجود دارد. گاردنر معتقد است كه افزايش حساسيت در طول تغييرات آب وهوايي می- تواند به دليل رفلكس جريان خون به سمت ناحيه مفصل باشد. به علاوه درد ممكن است در اثر رفلكس اسپاسمي عضلات فلكسور در يك ناحيه از اندام ايجاد شود.
درد در استئوارتريت اغلب وجود ندارد. در يك مطالعه حدود 30% از مردم با علائم راديوگرافي و پاتولوژيكي وجود استئوارتريت، هيچگونه دردی نشان نميدادند.
به طور عمومي وقتي كه نشانهها همه با هم ظاهر شوند، معمولا ارتباط و همبستگي كمي بين درجه پاتولوژي و شدت درد وجود دارد.

٢-٢-٥-٢) سختي در حركت75:
سختي در حركت در اثر افزايش استراحت، يك حالت معمولي است و معمولا در كمتر از 15 دقيقه هم ايجاد می شود. اين حالت به دليل تغيير در الاستيسيته ساختارهاي اطراف مفصل رخ ميدهد. محدوده حرکتی76(ROM) مفصل ممكن است باعث ناسازگاري سطح مفصل، اسپاسم عضله، كانتراكشن كپسول، يا بلاك مكانيكي بدليل استئوفيتها شود.
٣-٢-٥-٢) صداي جرق جرق77:
حالت جرق جرق در لمس در حالت شديد استئوارتريت ايجاد ميشود. انجام مشاهدات باليني ميبايست با دقت انجام شود چون گاهي اوقات در مشخص كردن منشا صداي جرق جرق اگر این صدا بزرگ و بلند باشد ميتواند از طريق اندام درگير به گوش برسد. اگر مفصل زانو لمس شود و صداي جرق جرق از مفصل لگن بيايد به سختي ميتوان تشخيص داد كه منشأ صداي جرق جرق مفصل زانو است. بخيههاي باقيماندهي پوست از جراحي قبلي ممكن اين حالت جرق جرق را ایجاد كنند البته با اين تفاوت كه كيفيت اين صدا با حالتي كه دو استخوان روي هم ماليده ميشوند فرق دارد.
٣-٥-٢)علل:
علت دقیق این اختلال ناشناخته‌است. به نظر می‌رسد نتیجه ترکیب یا تعامل عوامل مکانیکی با سایر عوامل در افرادی با زمینه ارثی باشد. عوامل افزایش دهنده خطر چاقی، بالارفتن سن و فعالیت‌هایی که با فشار به مفاصل (میکروتروما) همراهند، دیابت، سندرم مارفان، بیماری ویلسون و آلکاپتونوری می‌باشند. تقریبا اغلب افراد بالای ۵۰ سال به درجاتی به استئوآرتریت مبتلا هستند.
تعداد زيادي از مردم داراي نشانههاي تغييرات مفصلي بدون علائم باليني هستند. در واقع زماني كه اين آسيب مفصلي شديد ميشود يك همبستگي بين درد و آسيب مفصلي متعاقبا ايجاد ميشود(52).
ریسک فاکتور های بیماری استئوارتریت عبارتند از :
١-٣-٥-٢) چاقي78 :
بيشتر آرتريت ها در افراد يا حيوانات با وزن بالا ديده شده است. به نظر ميرسد كه وزن سنگين باعث ميشود تراوش مكانيكي و آسيب مفصلي سريعتر اتفاق بيافتد. معمولا در بيماراني كه وتر صليبي قطع ميشود مراحل تشكيل استئوفيتها در افراد و بيماران چاق سريع تر از لاغرها صورت ميگيرد.
ديده شده است در تعدادي از سگها که درد مزمن استئوارتريت داشتهاند با كاهش وزن به تنهايي، درد آن ها كاهش يافته است.
٢-٣-٥-٢)سن79 :
استئوارتريت بندرت در راديوگرافي و پاتولوژي در حيوانات نابالغ در مقايسه با بالغين ديده ميشود. به جز در بعضي از بيماري هاي مفصلي مانند استئوكندروسيس80. براي مثال يك سگ بالغ و بزرگ که دچار قطع وتر صلیبی شده است، شروع تشكيل استئوفيتها 10-7 روز پس از قطع وترصليبي رخ می دهد. اين در حالي است كه در سگهاي جوان با لنگش مزمن، بيشتر يا حدود 2 ماه طول ميكشد.
٦-٢) مدل هاي حيواني استئوآرتريت:
مدل هاي حيواني زياد شامل اسب، سگ، خرگوش، موشهاي صحرايي و خوكچه هندي جهت مطالعه استئوآرتريت استفاده شدهاند، به اين اميد كه يك مدل قابل مقايسه با استئوآرتريت انسان فراهم شود. در سال 1970 براي اولين بار سعي شد تا با برداشت وتر موازي جانبي و منیسك مياني و نيز هر دو وتر صليبي در خرگوش يك مدل پيش رونده استئوآرتريت ايجاد گردد(26). در اين مطالعه براي اولين بار ميتوز فعال كندروسيت ها مشاهده شد كه نشاندهنده تلاش كندروسيت ها براي ترميم دژنراسيون موجود بود. اين دژنراسيون بوسيله بيثبات ساختن مفصل همراه با التهاب ايجاد شده بود.
روش هايي كه امروزه براي ايجاد اسئوارتريت استفاده ميشود شامل برداشت منيسك جانبي و قطع وتر صليبي قدامي است. به نظر ميرسد كه اين روش ها باعث التهاب كمتري شده و تنها يك بيثباتي مفصلي خفيف ايجاد ميشود. قطع وتر صليبي قدامي نه تنها ضايعات تكرارپذيري در مدل خرگوش ايجاد ميكند، بلكه ضايعات ايجاد شده مشابه با ضايعاتی است كه در استئوارتريت انسان اتفاق ميافتد. اين مدل بسيار ايدهآل بوده و امكان ارزيابي دژنراسيون غضروفي را بوسيله عكسبرداري، بافتشناسي و آناليز مولكولي فراهم ميكند(27و67).
ديگر مدلهاي حيواني استئوآرتريت شامل قطع وتر صليبي قدامي در



قیمت: تومان

دسته بندی : پایان نامه ها

دیدگاهتان را بنویسید