دانشگاه شیراز
دانشکده دامپزشکی
سال تحصیلی: 1392-1391 شماره پایان نامه: 1390
پایان نامه برای دریافت درجه دکترای عمومی دامپزشکی از دانشگاه شیراز
موضوع:
تاثیر دوزاژ رایج و بالای نیاسین بر اپی فیز و متافیز استخوان تیبیا در موش های صحرایی دچار هیپرلیپیدمی
توسط:
پریناز صباغ زاده ایرانی
این پایان‌نامه در تاریخ 20/8/1392 با نمره عالی معادل نوزده و نود وهشت صدم (98/19) مورد پذیرش هیئت داوران قرار گرفت.
هیئت داوران:
1- دکتر طهورا شمالی (استاد راهنما و رئیس هیئت داوران) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . استاد یار
2- دکتر محمد سعید احراری خوافي (استاد مشاور) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .استاد یار
3- دکتر مهدی فاضلی (استاد مشاور) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .استاد یار
معاون پژوهشی دانشکده دامپزشکی رئیس دانشکده دامپزشکی
دانشگاه شیراز دانشگاه شیراز
دکتر عبدالحمید میمندی پاریزی دکتر عزیزا…خداکرم تفتی
کار ما نیست شناسایی راز گل سرخ
کار ما شاید این است که در افسون گل سرخ شناور باشیم
کار ما شاید این است که میان گل نیلوفر قرن
پی آواز حقیقت برویم.
تقدیم به مادر عزیزم و روح پدر بزرگوارم
اسطوره های ایمان، عشق، محبت، پایبندی و تعهد، که وجودشان همواره چراغی روشن در راستای ذهن تاریکم بوده و خواهد بود، و این به من جسارت و شجاعت خواهد داد.
تشکر و قدردانی
با سپاس از خداوند منان، یاری دهنده ام در این راه فرزانه
سپاس از خانواده ام تنها وادی آرامش و صفا و صمیمیت برای من
با سپاس فراوان از استاد برجسته و گرانقدرم سرکار خانم دکتر شمالی، استاد راهنمای این پایان نامه که همواره با محبت و تلاش های دلسوزانه مرا در انجام این پایان نامه مساعدت کردند.تلاشهایی که گمان نمی برم هیچگاه بتوانم قدردان شایسته ای برایشان باشم.
تشکر صمیمانه دارم از آقای دکتر فاضلی بخاطر زحمات بی دریغشان در تصحیح و مشاورت این پایان نامه
قدردانی می کنم از زحمات آقای دکتر احراری به خاطر دقت و ژرف نگری در مشاورت و انجام این پایان نامه
از زحمات آقای دکتر جلایی در راستای انجام این پایان نامه کمال تشکر دارم.
همچنین از دوستای عزیزم به خاطر کمک های بی منتشان کمال تشکر دارم:
سرکار خانم دکتر فهیمه سنایی
سرکار خانم دکتر مرضیه تاج الدینی
سرکار خانم دکتر فروغ زارعی
سرکار خانم دکتر سمیه مذکور
سرکا خانم دکتر معصومه هنرمند
سرکار خانم دکتر زینب علی اتشی
سرکار خانم دکتر زهرا شب بویی
جناب آقای دکتر علی ذوالفقاری
فهرست مطالب
فصل اول: مقدمه و هدف1
فصل دوم: کلیات4
1-2- هيپرليپيدمي5
1-1-2- تشخيص هيپرليپيدمي5
2-1- 2- عوامل خطر براي ايجاد هيپرليپيدمي6
3-1-2- نشانه هاي باليني6
4-1-2- چگونگي آسيب رساندن به بدن6
5-1-2- انواع هيپرليپيدمي7
1-5-1-2- اوليه7
2-5-1-2- ثانويه7
6-1-2- تشخيص8
1-6-1-2- ميزان كلسترول تام8
2-6-1-2- ميزانLDL-c8
3-6-1-2- ميزان تري گليسريد9
4-6-1-2- ميزانHDL-c9
5-6-1-2- ميزان بدونHDL-c9
6-6-1-2- آزمون آپوليپوپروتئينB1009
7-6-1-2- CRPباحساسيت بالا( (hs-CRP10
8-6-1-2- ليپوپروتئينa10
9-6-1-2- آزمون آپوليپوپروتئينA111
10-6-1-2- آزمون هاي ژنتيكي11
7-1-2- ملاحظات قبل از درمان11
8-1-2- درمان11
1-8-1-2- تغيير در سبك زندگي12
2-8-1-2- دارودرماني13
2-2- استخوان20
1-2-2- بافت شناسی استخوان21
2-2-2- پوکی استخوان یا استئوپوروز23
3-2-2- پارامترهای ارزیابی هیستومورفومتری24
3-2- نیاسین وپوکی استخوان25
فصل سوم: مواد و روش کار26
1-3- مواد و وسایل لازم27
2-3- طرح آزمون29
3-3-روش کار30
1-3-3- خونگیری30
2-3-3- درمان با نياسين30
3-3-3- برداشت استخوان تیبیای راست و چپ31
4-3-3- اندازه گيري كلسترول تام31
1-4-3-3- آماده سازي نمونه ها31
2-4-3-3- اندازه گيري كلسترول تام با استفاده از كيت كلسترول31
5-3-3- اندازه گيري تري گليسريد سرم32
1-5-3-3- آماده سازي نمونه ها32
2-5-3-3- اندازه گيري تري گليسريد با استفاده از كيت تري گليسريد32
6-3-3- آماده سازی نمونه های استخوانی جهت مطالعه هیستومورفومتریک32
7-3-3- ارزیابی دانسیته رادیوگرافی نمونه های استخوان36
8-3-3- تجزیه وتحلیل آماری داده ها39
9-3-3- رنگ آمیزی هماتوکسیلین- ائوزین39
فصل چهارم: نتایج40
1-4- پارامترهاي ليپيدي سرمي41
1-1-4- ميزان كلسترول تام سرم41
2-1-4- ميزان تري گليسريد سرمي42
2-4- پارامترهای هیستومورفومتریک42
1-2-4- ضخامت ترابکول های اپی فیز استخوان تیبیا42
2-2-4- ضخامت ترابکول های متافیز استخوان تیبیا43
3-2-4- نسبت مساحت ترابکول ها به مساحت کل بافت درناحیه اپی فیز43
3-4- ارزیابی دانسیته رادیوگرافی براساس میلیمتر آلومینیم44
1-3-4- دانسیته رادیوگرافی درناحیه اپی فیز استخوان تیبیا44
2-3-4- دانسیته رادیوگرافی درناحیه متافیز استخوان تیبیا44
فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری45
فهرست منابع و مآخذ49
فهرست تصاویر
تصویر 1-3: اندازه گیری ضخامت ترابکول ها در ناحیه اپی فیز پروگزیمال تیبیا………………………………………….34
تصویر 2-3: اندازه گیری نسبت مساحت ترابکول به مساحت بافت در ناحیه اپی فیز پروگزیمال تیبیا………..35
تصویر 3-3: رادیوگراف تهیه شده از استخوان های تیبیا به همراه گوه پله ای……………………………………………..37
تصویر 4-3: اندازه گیری دانسیته رادیوگرافی بر اساس (mmAl) استخوان تیبیا با استفاده از نرم افزار…….38
فهرست جداول
جدول 1-4:میزان کلسترول سرم در روز 15 و پایان دوره…………………………………………………………………………….41
جدول 2-4:میزان تری گلیسرید سرم در روز 15 و پایان دوره…………………………………………………………………….42
جدول 3-4:ضخامت ترابکول های اپی فیز استخوان تیبیا……………………………………………………………………………42
جدول 4-4:ضخامت ترابکول های متافیز استخوان تیبیا……………………………………………………………………………..43
جدول 5-4:نسبت مساحت ترابکول ها به مساحت کل بافت در ناحیه اپی فیز…………………………………………..43
جدول 6-4:دانسیته رادیوگرافی در ناحیه اپی فیز استخوان تیبیا………………………………………………………………..44
جدول 7-4:دانسیته رادیوگرافی در ناحیه متافیز استخوان تیبیا………………………………………………………………….44
چکیده
تاثیر دوزاژ رایج و بالای نیاسین بر استخوان اسفنجی اپی فیز و متافیز تیبیا در موش های صحرایی دچار هیپرلیپیدمی
هدف از پژوهش حاضر ارزيابي تاثير احتمالي نياسين بر استخوان اسفنجی در هنگام کاربرد این دارو در مقادیر رایج برای کاهش دادن لیپیدهای سرمی و نیز مقادیر بالا با تکیه بر پارامترهای هیستومورفومتریک و رادیوگرافیک در مدل موش صحرایی است. به اين منظور 24 سر موش صحرايي ماده از نژاد Sprague_Dawley به طور تصادفي به 4 گروه تقسيم و به شرح زير درمان شدند؛ گروه 1: (كنترل) جيره غذايي معمولي، گروه 2: به مدت 15 روز با جيره پر چرب حاوي 20% روغن آفتابگردان، 2% كلسترول و 5/0% اسيد كوليك و پس از آن تا روز 40 با جيره حاوي 10% روغن آفتابگردان، 1% كلسترول و 25/0 % اسيد كوليك، تغذيه شدند. گروه 3: جيره پر چرب (نظير گروه 2) + نياسين 200 ميلي گرم بر كيلو گرم روزانه بصورت خوراكي با گاواژ (دوزاژ رايج) و گروه 4: جيره پر چرب (نظير گروه 2) + نياسين با دوزاژ بالا (300 ميلي گرم بر كيلو گرم) روزانه خوراكي با گاواژ. لازم به ذكر است كه تجويز نياسين از روز 15 آغاز و تا پايان روز 40 ادامه يافت. در روز 15 از موش ها خونگيري و ميزان كلسترول تام و تري گليسريد سرمي اندازه گيري شد. در انتهای آزمایش نمونه گیری خون تکرار شد و استخوان تیبیا راست و چپ برداشته شد. یک برش به ضخامت 5 میکرون در پروگزیمال اپی فیز و متافیز تیبیا زده شد و با هماتوکسلین- ائوزین رنگ آمیزی شد و برای تعیین ضخامت ترابکول های متافیز و اپی فیز در زیر میکروسکوپ نوری ارزیابی شد. همچنین نسبت مساحت ترابکول به مساحت کل بافت به وسیله نرم افزار Ziess axio vision LE مورد ارزیابی قرار گرفت. همچنین رادیوگراف های متافیز و اپی فیز تیبیا چپ آماده شد و تراکم استخوانی به وسیله گوه پله ای آلمینیومی و نرم افزار Image J اندازه گیری شد. اگرچه غلظت تری گلیسرید به طور واضح در میان گروه های مختلف متفاوت نبود، مصرف جیره با چربی بالا باعث بالا بردن کلسترول در روز 15 شد و تا پایان آزمایش ادامه یافت. تجویز نیاسین مقدار کلسترول سرمی موش های گروه 3 و 4 را کم کرد و حتی در حد گروه کنترل نگه داشت. همچنین ضخامت ترابکول های اپی فیز و متافیز و نسبت مساحت ترابکول به مساحت بافتی و نيز دانسيته استخوان در رادیوگراف ها در بین گروه های مختلف یکسان باقی ماند. در نتیجه به نظر می رسد زمان کوتاه القای جیره غذایی با کلسترول بالا در موش ها نه از لحاظ رادیوگرافی و نه پارامترهای هیستومورفومتری در ترابکول ها ی پروگزیمال اپی فیز و متافیز استخوان تیبیا اثر قابل ارزیابی ندارد و نیاسین در هر دو مورد و دوز بالا اثر نامطلوب بر ساختار استخوانی موش ها نداشته است.
فصل اول
مقدمه و هدف
نیاسین (ویتامین B3) در دوزهای فارماکولوژیک اثرات مطلوب بر میزان چربی های سرمی دارد. گزارش هایی مربوط به استفاده از آن به عنوان کاهنده لیپید ها از سال 1955 موجود است (التشول و همکاران، 1955 ). به عبارت دیگر نیاسین یکی از پرکاربرد ترین داروها در درمان دیس لیپیدمی و اترواسکلروز بوده و به عنوان یک داروی کاهنده لیپید با طیف اثر وسیع و نسبتا ایمن مطرح است (تایلور و همکاران، 2004؛ کامانا و کاشیاپ، 2008)، این دارو می تواند موجب افزایش معنی دار HDL-c و کاهش سطح کلسترول تام، تری گلیسرید، VLDL-c و LDL-c در سرم شود (بادر و افرمن، 2008). نياسين معمولا به صورت مکمل مولتي ويتامين در دسترس است که مي تواند در طيف گسترده اي از مکمل هاي بر پايه پروتئين و مکمل هاي کاهنده ليپيد به دليل نقش ويتامين هاي گروه B در متابوليسم و سوخت وساز بدن و توليد انرژي و به عنوان تقويت کننده اثر هورمون رشد به همراه آن مطرح باشد. لازم به ذکر است که در صورت مصرف همزمان آنها و بدون توجّه به حضور نياسين در هر کدام از آنها مي تواند منجر به ايجاد سميت کبدي شود. اگرچه مهم ترین عارضه در درمان با نیاسین ایجاد حالت گرگرفتگی1 است، اما پژوهشهای اندکی که در زمینه تاثیر این دارو بر پارامترهای استخوانی صورت گرفته است؛ نشان از اثرات نامطلوب آن بر استخوان دارد. از جمله اینکه مصرف نیاسین در مقادیر بالا به عنوان یک مکمل غذایی در مرغها همراه با ایجاد عوارض استخوانی و افزایش احتمال شکستگی در استخوان تیبیا بوده است (جانسون و همکاران، 1992 و 1995). همچنین در پژوهش انجام شده توسط اخوان طاهری، تجویز نیاسین در دوز کاهنده لیپید آن (200 میلی گرم بر کیلوگرم)، سبب شدت گرفتن استئوپوروز القا شده با گلوکوکورتیکوئید در استخوان ران موش صحرایی شد به گونه ای که موجب کاهش تعداد ترابکول ها و افزایش فاصله آنها در ناحیه متافیز گردید (اخوان طاهری،1390). گلوكوكورتيكوئيد ها هم در تشکيل و هم تجزيه استخواني نقش دارند. اين تركيبات از طريق مهار رونويسي ژن کلاژن و ژن استئوكلسين عمل مي کنند. همچنين باعث کاهش نيمه عمر استئوبلاست ها می شوند (هلمبرگ، 2009).
موش صحرایی از جمله مدل های حیوانی رایج برای ارزیابی تغییرات و عوارض مربوط به استخوان می باشد. یکی از روش های مناسب برای ارزیابی تغییرات استخوانی در این حیوان ارزیابی هیستولوژیک و هیستومورفومتریک است. این روش قادر به ارزیابی دقیق استخوان و نیز شاخص های مربوط به شکنندگی آن است. ارزیابی دانسیته استخوان نیز از روش های مهم دیگر برای ارزیابی استخوان به شمار می رود (للوواسو همکاران، 2008).
با توجه به مطالب فوق هدف از پژوهش حاضر ارزیابی تاثیر احتمالی نیاسین بر استخوان اسفنجی در هنگام کاربرد این دارو در مقادیر رایج برای کاهش دادن لیپیدهای سرمی و نیز مقادیر بالا با تکیه بر پارامترهای هیستومورفومتریک و رادیوگرافیک در مدل موش صحرایی است.
فصل دوم
کلیات
1-2- هيپرليپيدمي
هيپرليپيدمي اشاره به افزايش ليپيدهاي موجود در جريان خون شامل كلسترول و تري گليسريد دارد كه معمولا علامت باليني خاصي نداشته ولي اغلب باعث افزايش خطر گرفتگي رگ هاي كروناري و ايجاد بيماري سرخرگ كروناري2 مي شود كه با ايجاد درد در قفسه سينه و گاهي حمله هاي قلبي همراه است (روسنسون،2013).
1-1-2- تشخيص هيپرليپيدمي
پروفايل ليپيد هاي سرمي كه اغلب اندازه گيري مي شوند شامل كلسترول تام، LDL-c، HDL-c، VLDL-c و تري گليسريد هاست، زماني فرد به هيپرليپيدمي مبتلا است كه:
الف) سطح LDL-c از ميزان mg/dl 130 بالاتر باشد.
ب) سطح HDL-c از ميزان mg/dl 60 كمتر باشد.
ج) ميزان تري گليسريد بيشتر از mg/dl 150 باشد.
سطح كلسترول تام قابليت تشخيصي چنداني ندارد، چرا كه ممكن است اين ميزان كمتر از mg/dl 200 باشد كه نرمال در نظر گرفته مي شود ولي سطح HDL-c و LDL-c نامناسب باشد و يا بالعكس يعني كلسترول تام بالاتر از mg/dl200 بوده ولي سطح HDL-c وc -LDL مناسب باشد.
هيپرليپيدمي يك عامل خطرخاموش به شمار مي رود زيرا هيچ علامت باليني خاصي ندارد. در واقع بالا بودن سطح LDL-c و كم بودن HDL-c يك دليل قوي براي ايجاد پلاك در سرخرگ هاست كه از آن با عنوان آترواسكلروز نام برده مي شود. آترواسكلروز در طي زمان منجر به انفاركتوس ميوكارد قلب و بيماري هاي عروق محيطي مي شود. مشخصا بالا بودن سطح LDL-c و كم بودن ميزان HDL-c بيشتر از بالا بودن ميزان كلسترول تام به اين فرايند بيماري زا كمك مي كند (بونز، 2012).
2-1- 2- عوامل خطر براي ايجاد هيپرليپيدمي
به خصوص در افراد داراي ژن افزايش توليد كلسترول، احتمال هيپرليپيدمي بالاست؛ در كنار اين امر جيره غذايي هم نقش مهمّي دارد. چربي هاي اشباع و كلسترول موجود در محصولات حيواني مثل گوشت و تخم مرغ و شير مي توانند در اين زمينه مهم باشند. در بسياري ازموارد بالا بودن كلسترول ناشي از برآيند جيره و ژنتيك است. اگر اين موارد با عوامل زير همراه شوند امكان ابتلا بيشتر مي شود:
الف) استعمال دخانيات
ب) كم بودنHDL-c
ج) بالا بودن فشار خون
د) ديابت
ز) سابقه ي فاميلي ابتلا به بيماري هاي قلبي
ه) سنّ بالاتر از 45سال در مردان و در زنان سنّ بالاتر از 55 سال
امكان ابتلا در همه ي موارد بالا با ورزش و اصلاح جيره ي غذايي كاهش مي يابد (بونز، 2012).
3-1-2- نشانه هاي باليني
بيماري نشانه باليني خاصّي ندارد ولي مي تواند خسارت عميقي به بدن وارد كند. ايجاد سفتي در سرخرگ ها و تشكيل پلاك در عروق و به دنبال آن تنگ شدن مسير عبور جريان خون از عوارض اصلي اين بيماري
است كه در صورت درگيري عروق تغذيه كننده قلب مي تواند منجر به ايجاد حالت قلب ببري3شود (بونز، 2012).
4-1-2- چگونگي آسيب رساندن به بدن
همان گونه كه ذكر شد افزايش LDL-c باعث ايجاد سفتي در ديواره سرخرگ ها وكاهش انعطاف پذيري عروق و تشكيل پلاك در عروق ارگان هاي مختلف مي شود، مثلا در عروق كاروتيد ايجاد بيماري سرخرگ كاروتيد4 و در عروق كروناري ايجاد بيماري سرخرگ كروناري مي كند كه با درد در ناحيه ي گردن يا قفسه سينه يا علائم شبيه به آن همراه است. اگر قطعه اي از اين پلاك ها جدا و وارد جريان خون شود مي تواند ايجاد لخته5كرده و مسير عبوري جريان خون در ارگان هاي مختلف را ببندد مثلا حضور لخته در عروق مغزي باعث ايجاد سكته هاي مغزي و در‌ عروق كروناري باعث ايجاد حملات قلبي مي شود. وجود سابقه ي حملات قلبي يا سكته، درد در ناحيه ي گردن، درد ناحيه دست ها و پاها، اگر با دو يا چند نشانه ديگر مثل كمتر بودن سطح HDL-c از ميزان mg/dl40 (بالاتر بودن ميزان آن از mg/dl60 يا بيشتر از آن باعث كاهش ميزان خطر مي شود)، بيشتر بودن سطح تري گليسريد از ميزان mg/dl 150، مي تواند باعث افزايش امكان بيماريهاي قلبي شود (بونز،2012).
5-1-2- انواع هيپرليپيدمي
دسته بندي در هر كدام از اين گروه ها بر پايه الگوي ليپوپروتئين مي باشد.
1-5-1-2- اوليه
شامل موارد زير مي شود:
الف) شيلوميكرونمي فاميلي6 كه به صورت افزايش سطح شيلوميكرون ها به دليل كمبود ليپوپروتئين ليپاز يا كوفاكتورهاي آن مي باشد.
ب) هيپركلسترولمي فاميلي7 كه در آن ميزان LDL-c افزايش يافته ولي VLDL-c نرمال است.
ج) هيپرتري گليسريدمي فاميلي8 كه با افزايش توليد c-VLDL با سطح نرمال يا كاهش يافته LDL-c مشخص مي شود.
د) هيپرتري گليسريدمي مخلوط فاميلي9 كه در آن c-VLDL سرمي و شيلوميكرون ها هر دو افزايش مي يابد.
2-5-1-2-ثانويه
در نتيجه بيماري هاي كبدي-صفراوي، چاقي مفرط، كم كاري تيروئيد، ديابت، تغذيه نامناسب (جيره غني از چربي هاي اشباع و كلسترول)، نوشيدن الكل، بيماري هاي كليوي مثل سندروم نفروتيك و بعضي داروها (مهار كننده هاي پروتئاز HIV، مدرهاي تيازيدي، استروئيدها و…) ايجاد مي شود (سادی، 2008).
گلوكوكورتيكوئيدها و استروژن موجب افزايش تري گليسريد و HDL-c مي شوند، استروژن موجب سركوب سيستم انتقال تري گليسريد ها شده و شيلوميكرونمي و در نهايت پانكراتيت ايجاد مي كند، استروئيد هاي خوراكي بر خلاف تستوسترون قابل تزريق، باعث كاهش HDL-c مي شوند، داروهاي ضدّ فشار خون اثرات متفاوتي روي ليپيد و ليپوپروتئين دارند؛ به اين صورت كه داروهاي تيازيدي كوتاه اثر موجب افزايش كلسترول و تري گليسريد و LDL-c شده در حالي كه داروهاي تيازيدي طولاني اثر، اثر خاصي روي ليپيدهاي خوني ندارند، دارو هاي بلوك كننده گيرنده هاي آلفا10ممكن است باعث افزايش HDL-c شوند در صورتي كه بتا بلوكر11 ها موجب افزايش تري گليسريد و كاهش HDL-c مي شوند، سيكلوسپورين باعث افزايش c- LDLو ليپوپروتئين aمي شود، سايمتيدين، داروهاي ضد تشنج و تاموكسيفن باعث افزايش HDL-c مي شوند، از آنجايي كه يك علت اوليه براي هيپرليپيدمي كم كاري تيروئيد است تيروكسين و TSHدر درمان موارد خاص هيپرليپيدمي به كار مي رود (استون، 1994).
اكثر هيپرليپيدمي ها در اثر ديابت مليتوس به همراه يكي از علل اوليه آن است (سادی، 2008).
عواملي نظير الكل، استروژن و استروئيد و يا آبستني مي توانند براي هيپرليپيدمي فاميلي كمك كننده باشند به اين شكل كه باعث اختلال در سيستم انتقال ليپيدهاي اشباع و ساخت شيلوميكرون ها مي شوند (استون، 1994).
6-1-2- تشخيص
1-6-1-2-ميزان كلسترول تام
الف) كمتر از mg/dl200( mmol/lit17/5) نرمال است.
ب) mg/dl 239-200 ( mmol/lit18/6-17/5) مرزي است.
ج) بيشتر ازmg/dl240(mmol/lit 21/6) بالا است (روسنسون، 2013).
2-6-1-2-ميزان LDL-c
تست اندازه گيري بعد از 14-12 ساعت ناشتايي انجام مي شود ولي تست ديگري در اين زمينه وجود دارد كه ميتواند در حالت غير ناشتا هم انجام شود ولي اطلاعات اين دو تست كمي با هم متفاوت است.
الف) براي كساني كه بيماري قلبي ندارند: كمتر از mg/dl 130 (129-100)
ب) براي بيماران قلبي و ساير بيماري ها مثل ديابت و فشار خون كمتر ازmg/dl 100
ج) در بيماران بسيار شديد قلبي كمتر از mg/dl70
د) در كودكان كمتر از mg/dl35
ز) سطح LDL-c به ميزان mg/dl159-130حدّ مرزي شناخته مي شود و در ميزان بيشتر ازmg/dl160 احتمال خطرات قلبي زياد مي شود (بونز، 2012).
3-6-1-2-ميزان تري گليسريد
بعد از 14-12ساعت ناشتا بودن تست انجام مي گيرد.
الف) حدّ كمتر از mg/dl150( mmol/lit69/1) نرمال است
ب) mg/dl199-150 ( mmol/lit25/2-69/1) حدّ مرزيست
ج) mg/dl499-200 (mmol/lit 63/5-25/2) بالا و بيشتر ازmg/dl500 (mmol/lit 65/5 ) بسيار بالا شناخته مي شود (بونز، 2012).
4-6-1-2-ميزان HDL-c
بالاتر رفتن سطح آن از mg/dl60 (mmol/lit 55/1) احتمال بيماري سرخرگ كروناري قلب را كاهش مي دهد. كمتر بودن آن از mg/dl 40 در موارد افزايش كلسترول خون، احتمال بيماري سرخرگ كروناري قلب را افزايش مي دهد. اين فاكتور مي تواند در حالت غير ناشتا هم اندازه گيري شود (روسنسون، 2013).
5-6-1-2-ميزان بدون12HDL-c
اين فاكتور از تفريق HDL-c از كلسترول تام حاصل مي شود كه فاكتور بهتري نسبت به LDL-c براي سنجش امكان ايجاد بيماري هاي قلبي به خصوص در افراد مبتلا به ديابت تيپ2 و در زنان است (روسنسون، 2013).
6-6-1-2-آزمون آپولیپوپروتئینB10013
زماني كه به صورت فاميلي يا شخصي هيپرليپيدمي وجود دارد پزشك براي پايش هيپرليپيدمي و تخمين ريسك ايجاد يا پيشرفت بيماري هاي قلبي و نيز تشخيص ميزان كمبود apo-Bاز اين تست استفاده مي كند به اين منظور نمونه خون فرد كه 12ساعت ناشتا بوده لازم است.
در كبد ليپيد با apo-B100باند شده و تبديل به ليپو پروتئين با چگالي خيلي كم (VLDL-c) مي شود كه در اتّصال با ليپو پروتئين ليپاز در سرم به ليپو پروتئين با چگالي متوسط (IDL-c) و به همين ترتيب به ليپو پروتئين با چگالي كم (LDL-c) تبديل مي شود.
LDL-c براي يكپارچگي غشاي سلولي، توليد شش هورمون مختلف و توليد ديگر استروئيدها نقش حياتي دارد ولي افزايش آن مي تواند باعث آترواسكلروز و افزايش حوادث قلبي شود. apo-B براي ورودكلسترول به داخل سلول ضروري است.
سطح apo-B100 آيينه اي از سطح LDL-c است و بعضي بر اين عقيده اند كه سطح apo-B100نشانگر بهتري براي خطر ابتلاء به بيماري هاي قلبي نسبت به LDL-cاست كه البتّه اندازه گيري آن خيلي رايج نيست، در عوض تست apo-A1 و Lp(a) و hs-CRP رواج بيشتري دارند (زیو، 2012).
7-6-1-2- CRP با حساسيت بالا (14 (hs-CRP
اندازه گيري ميزان hs-CRP همراه با ساير آزمون ها براي تخمين احتمال بروز بيماري هاي قلبي و توام با اندازه گيري ميزان فسفوليپاز A2همراه با ليپوپروتئين15براي بررسي التهاب عروق استفاده مي شود كه افزايش آن نشانه افزايش احتمال بيماري هاي قلبي است.
اگر ميزان آن كمتر از mg/dl 1 باشد خطر كم، mg/dl3-1 خطر متوسط و بالاي mg/dl 3 خطر بيماري زياد است.
داروهايي مثل ضد التهاب هاي غيراستروئيدي و استاتين ها مي توانند باعث كاهش التهاب و در نتيجه كاهش CRP شوند. ولي همه ريسك فاكتورهاي بيماري هاي قلبي و علل ثانويه هيپرليپيدمي باعث افزايش سطح CRP مي شود (زیو، 2012).
8-6-1-2-ليپو پروتئينa
در شرايط نرمال بودن ميزان LDL-c و كلسترول، وجود مقادير زياد ليپوپروتئينa مي تواند حاكي از احتمال بروز بيماري هاي قلبي و بيماري هاي عروق مغزي باشد.
اين عامل به صورت ژنتيكي افزايش مي يابد و با مصرف داروها و سبك اشتباه زندگي كاهش يا افزايش نمي يابد.
ولي با اين حال بعضي شرايط غير ژنتيكي مثل استروژن، كم كاري تيروئيد، ديابت، بيماري هاي مزمن كليوي و سندروم نفروتيك موجب افزايش آن مي شوند (زیو، 2012).
9-6-1-2-آزمون آپوليپو پروتئينA1
براي تخمين ريسك ايجاد بيماري هاي قلبي و هيپرليپيدمي فاميلي و پايش تاثير تغيير سبك زندگي و يا مصرف داروها استفاده مي شود.
نسبت apo-B به apo-Aبراي تعيين احتمال ايجاد بيماري هاي قلبي-رگي به جاي تعيين نسبت كلسترول تام به HDL-c كاربرد دارد.
كاهش apo-A با كاهش سطح HDL-c همبستگي دارد پس كاهش سطح apo-A به همراه افزايش apo-B مي تواند نشانه بيماري هاي قلبي باشد (زیو، 2012).
10-6-1-2-آزمون هاي ژنتيكي
براي تشخيص هيپرليپيدمي فاميلي، شناخت وجود موتاسيون در ژن گيرنده LDL-c و Apo-B100 در تشخيص كمك كننده است (ورگوپولوس و همكاران، 2002 ).
7-1-2- ملاحظات قبل از درمان
سطح ليپيدهاي خون با تغذيه مناسب و كاهش وزن، ورزش و دارو درماني در حد مطلوب نگه داشته مي شود.
در انجام درمان دانستن اينكه كدام ليپيد و به چه ميزان بالاست و همچنين مدت زمان وجود بيماري و توجه به وجود يا عدم وجود بيماري هاي قلبي كمك كننده است (روسنسون، 2013).
8-1-2- درمان
كاهش ليپيد خون با بهبود سبك زندگي، درمان دارويي و يا هر دو صورت مي گيرد اغلب توصيه به بهبود سبك زندگي قبل از شروع درمان دارويي مد نظر قرار مي گيرد (روسنسون، 2013).
1-8-1-2- تغيير در سبك زندگي
تغيير عادات روزانه به صورت كاهش مصرف چربي هاي اشباع در جيره، كاهش وزن در صورت چاقي مفرط و يا وجود افزايش وزن، ورزش و خوردن وعده هاي غذايي غني از ميوه جات و سبزيجات و… پيشنهاد مي شود.
ورزش از طريق ايجاد كاهش وزن، بهبود وضعيت قند خون در افراد ديابتي نوع2 ،كاهش فشار خون در ورزش هاي هوازي، بهبود ميزان چربي و تري گليسريد خون و افزايش HDL-c، كاهش استرس و افسردگي، بهبود گردش خون و تحمّل به ورزش در افراد مبتلا به آنژين (درد ناحيه ي قفسه ي سينه مربوط به كاهش خون رساني قلب) نقش موثري دارد.
خوردن ميوه جات و سبزيجات به دليل داشتن فيبر موجب كاهش ابتلاء به بيماري هاي قلبي و حفاظت از بروز ديابت نوع2 و كنترل قند خون به خصوص در افراد ديابتي مي شود.
ويتامين هاي آنتي اكسيداني مثل A، C، Eو بتا كاروتن، مصرف گوشت سفيد به جاي گوشت قرمز، مصرف روغن هاي مايع غير اشباع، عدم مصرف چربي هاي هيدروژنه نيز مي تواند كمك كننده باشد.
روغن هاي ماهي مثل روغن ماهي كولي و تن حاوی دو اسيد چرب مهم به نام هاي DHA و EPA است كه مي تواند در كاهش تري گليسريد و كاهش خطر مرگ ناشي از بيماري سرخرگ كروناري، نقش داشته باشد، مصرف روزانه 1گرم روغن ماهي در افرادي كه مصرف كافي ماهي ندارند توصيه مي شود. پروتئين سويا حاوي ايزوفلاون ها است كه نقش استروژن را تقليد مي كنند، جيره حاوي مقادير زياد پروتئين سويا باعث كاهش آهسته در سطح كلسترول تام و LDL-c و تري گليسريد و افزايش ملايم در HDL-c مي شود. پروتئين حيواني نمي تواند جايگزين پروتئين سويا و يا ايزوفلاون ها در اين رابطه باشد. غذاهاي حاوي سويا چون چربي اشباع را كم و چربي غير اشباع را افزايش مي دهند، مي توانند سلامتي دستگاه قلبي-عروقي را به دنبال داشته باشند.
استرول ها و استانول هاي گياهي مي توانند باعث كاهش جذب كلسترول در روده شوند اين تركيبات به طور طبيعي در بعضي ميوه ها و سبزيجات، روغن هاي گياهي و دانه ها و گياهان لگومينه وجود دارند.
بايد توجّه شود كه درمان هيپرليپيدمي پروسه ي طولاني دارد هر چند مصرف دارو مي تواند اين پروسه را كاهش دهد، قبل از مصرف دارو حدود 12-6 ماه تغيير سبك زندگي انجام مي شود و با توجّه به نظر كلينيسين و بسته به تاثيرگذاري آن و وضعيت بيمار مصرف دارو مي تواند همراه با تغيير سبك زندگي باشد و يا بعد از 6 ماه در صورت عدم وجود شرايط بحراني شروع مي شود. توقف در مصرف دارو قبل از درمان كامل، باعث افزايش مجدد ليپيد مي شود، راه حل كاهش يا توقف عوارض جانبي ناشي از مصرف داروي خاص قطع دارو نيست بلكه تغيير نوع داروست (روسنسون، 2013).
2-8-1-2-دارو درماني
دارو درماني با هدف كاهش سطح LDL-c و افزايش سطح HDL-c انجام مي شود (سادی، 2008).
داروهاي ضّد هيپرليپيدمي در 5 گروه دسته بندي مي شوند:
_ استاتين ها (مهار كننده هاي آنزيم HMG-COAردوكتاز)16
مانند آتورواستاتين17، فلوواستاتين18، لوواستاتين19، پراواستاتين20، سيمواستاتين6 ، اين گروه اغلب باعث كاهش LDL-c مي شوند.
مكانيسم عمل اين داروها به صورت زير است:
الف) مهار آنزيم مربوط به سنتز درون زاد كلسترول يعني آنزيم 3 هيدروكسي 3 متيل گلوتاريل كو آنزيم A ردوكتاز
ب) افزايش سنتز گيرنده هاي LDL-c در كبد
ج) افزايش پاكسازي LDL-c ازجريان خون
غلظت پلاسمايي كلسترول تام و LDL-c بعد از يكماه مصرف دارو كاهش مي يابد. اين داروها اغلب همراه با ساير داروهاي كاهنده ليپيد استفاده مي شوند.
اين داروها معمولا از طريق صفرا و مدفوع و گاه ادرار دفع مي شوند و به علت حضور ريتم شبانه روزي در سنتز گيرنده هاي LDL-c در كبد، اگر استاتين ها در عصر مصرف شود نسبت به مصرف آن در صبح موثرتر خواهند بود.
عوارض جانبي شامل موارد زير است:
الف) ايجاد تغييرات ملايم در تست هاي فعاليت كبدي
ب)ميوپاتي، رابدوميوليز و افزايش آنزيم كراتين فسفوكيناز كه مي تواند نارسايي كليوي ايجاد كند (سادی، 2008).
_ فيبرات ها21
جم فيبروزيل22، فنوفيبرات23 و فنوفيبريك اسيد24از جمله فيبرات ها محسوب مي شوند.
مكانيسم عمل اين داروها به شرح زير است:
اين داروها آگونيست گيرنده فعال شونده توسط تكثير كننده پراكسي زوم نوع آلفا25 بوده و باعث افزايش بيان ژن و فعّاليّت آنزيم پلاسمايي ليپوپروتئين ليپاز شده و هيدروليز VLDL-c و شيلوميكرون ها را زياد مي كنند در نتيجه كاهش سطح تري گليسريد سرمي و افزايش پاك سازي LDL-c كبد و افزايش HDL-c را باعث مي شوند.
اين گروه از طريق گوارشي جذب شده و از طريق كليه دفع مي شوند.
عوارض جانبي اين داروها عبارتند از:
– سميت عضلاني ( درد و ضعف عضلاني) به خصوص در افرادي كه مشكلات كليوي دارند و يا اين داروها را همزمان با استاتين ها مصرف مي كنند ممكن است ديده شود.
– اثرات گوارشي
– برخي از اين داروها ممكن است منجر به افزايش احتمال ايجاد سنگ هاي صفراوي به دليل افزايش دفع كلسترول در صفرا شوند (سادی، 2008).
_ تركيبات متصل شونده به اسيدهاي صفراوي26
مانند كلستيرآمين27، كلستي پل28، كل سولام29
مكانيسم عمل اين داروها به شرح زير است:
الف) اين داروها به عنوان رزين هاي تبادل يوني اثر نموده و از طريق باند شدن به اسيدهاي صفراوي در روده و ايجاد كمپلكس و در نتيجه افزايش دفع اسيد صفراوي از مدفوع و افزايش تبديل كلسترول به اسيد صفراوي در كبد عمل مي كنند.
ب) كاهش غلظت كلسترول داخل كبدي و افزايش جبراني در گيرنده هاي LDL-c و كاهش سرمي LDL-c
ج) باند شدن با اسيد صفراوي در روده و كاهش جذب كلسترول ورودي توسط غذا.
اين داروها خوراكي مصرف مي شوند ولي در روده نه جذب و نه متابوليزه شده و از طريق مدفوع دفع مي شوند.
عوارض جانبي شامل: يبوست (اكثرا)، تهوع، بي اشتهايي، اسهال، نفخ، گرفتگي و اسپاسم عضلاني، آسيب هاي كبدي و اختلال در جذب ويتامين هاي محلول در چربي هستند، كه همگي اين عوارض وابسته به دوز می باشند.
استفاده از اسپرزه مي تواند باعث كاهش دوز مصرفي داروي مصرفي و در صورت بي احتياطي افزايش ايجاد عوارض جانبي آن گردد (سادی، 2008).
_ مهار كننده هاي جذب كلسترول30
مانند آزتيميب31
مكانيسم عمل اين دارو به اين صورت است كه با مهار انتخابي جذب روده اي كلسترول موجود در جيره و اسيد صفراوي در روده كوچك و در نتيجه كاهش ارسال كلسترول از روده به كبد و كاهش ذخيره كلسترول كبدي و افزايش پاكسازي كلسترول در خون، موجب كاهش LDL-c، تري گليسريد و افزايش HDL-c مي شوند.
اين دارو عوارض جانبي زيادي ندارد.
هر چند اين دارو با استاتين ها اثر سينرژيستي قوي اي دارد، همراه با نياسين هم مصرف مي شود (در صورتي كه مصرف همزمان فيبرات ها يا نياسين همراه با استاتين ها مي توانست باعث ميوپاتي شود) (سادی، 2008).
_ اسيد نيكوتينيك يا نياسين
مكانيسم عمل نياسين به اين شكل است كه قويّا باعث مهار ليپوليز در بافت چربي مي شود و اثرات كاهنده ليپيدي خود را از اين طريق اعمال مي كند.
نياسين به صورت خوراكي مصرف و از راه ادرار دفع مي شود (سادی، 2008).
نياسين نوعي ويتامين (B3) Bاست که در طولاني مدّت منجر به بهبود پروفايل کلسترول و چربي هاي سرمي مي شود. اين ويتامين در سلامت DNA و يا جبران آسيب به DNA نيز نقش دارد (ماکای و همكاران، 2012).
نياسين در بهبود پروفايل چربي موجب 20 تا 50 درصد کاهش تري گليسيريد، 10تا 25 درصد کاهش LDL-c و 10تا30 درصد افزايش HDL-c مي شود (ماکای و همكاران، 2012).
مکمل نياسين در موارد کمبود اين ويتامين ( بيماري پلاگر) مصرف مي شود که اين کمبود مي تواند ناشي از مصرف الکل، سندروم سوء جذب، جيره غذايي ضعيف و مصرف طولاني مدّت بعضي داروها مثل ايزونيازيد باشد (ماکای و همكاران، 2012).
علايم پلاگر شامل درماتيت، اسهال و جنون و حتي مرگ است.
کمبود کوتاه مدت آن مي تواند علايمي از جمله افسردگي، اسهال، سرگيجه، خستگي، بوي بد دهان، سردرد و سوءهاضمه، بي خوابي، درد اندام، از دست دادن اشتها و افت قند خون و ضعف عضلاني، اشکالات پوستي و التهاب ايجاد كند.
دوزاژ مناسب براي رفع کمبود در مردان 18 ميلي گرم در روز و در زنان 13 ميلي گرم در روز است. البته تا 100 ميلي گرم دراغلب مکمل ها استفاده مي شود که مسئله مسموميت با آن را بايد مد نظر قرار داد. دوزهاي بالاتر آن که کاهنده ليپيد است مي تواند ايجاد هيپراوريسمي و اختلالات کبدي کند که اين عوارض با کاهش يا قطع دارو برگشت پذير است نيکوتينيک اسيد نه نيکوتيناميد در دوز بالاتر از mg 200 مي تواند باعث گرگرفتگي و گشادي عروق خوني و در نتيجه کاهش فشار خون شود. دوز بالاتر منجر به خارش و بالا رفتن گلوکز خون و زخم گوارشي و مشکل کبدي مي شود.
کساني که مصرف الکل دارند و يا کساني که پروتئين کافي در جيره ندارند نياز به مقدار بيشتري نياسين دارند.
از عوارض جانبي مهم نياسين ايجاد حالت گرگرفتگي است، سميت کبدي، ناراحتي هاي گوارشي و سوءهاضمه و تهوع هم ايجاد مي کند.
در حال حاضر دوز توصيه شده نياسين براي مصرف روزانه 16-14 ميلي گرم در روز است هر چند مطالعات اخير نشان داده است که مصرف 2 ميلي گرم در روز نياسين باعث افزايش ترشح هورمون رشد مي شود که البتّه بايد با دقّت مصرف شود.
نياسين معمولا به صورت مکمل مولتي ويتامين در دسترس است که مي تواند در طيف گسترده اي از مکمل هاي بر پايه پروتئين و مکمل هاي کاهنده ليپيد به دليل نقش ويتامين هاي گروه B در متابوليسم و سوخت و ساز بدن و توليد انرژي و به عنوان تقويت کننده اثر هورمون رشد به همراه آن مطرح باشد. لازم به ذکر است که در صورت مصرف همزمان آنها و بدون توجّه به حضور نياسين در هر کدام از آنها مي تواند منجر به ايجاد سميت کبدي شود.
به غير از نيکوتينيک اسيد فرمهاي ديگر نياسين نيكوتيناميد32و اينوزيتول هگزا نيكوتينات33بوده ولي اشکال ديگر نياسين در بهبود پروفايل چربي چندان مفيد نيست (ماکایو همكاران، 2012).
نياسين در کبد از آمينواسيد تريپتوفان توليد مي شود حدودا mg 60 تريپتوفان در توليد 1 mgنياسين نقش دارد (جاکبسون، 2007).
کاهش سطح آهن موجب کاهش در توليد ويتامين B3 مي شود (ادوهو و همكاران، 1994).
داروهاي مهار كننده پمپ پروتون34به شکل مستقيم و غير مستقيم باعث کاهش ويتامين مي شوند اين دارو ها مثل امپرازول باعث کاهش دسترسي روده ها به ويتامين C که يک نقش کليدي در جذب آهن دارد شده و در نتيجه کاهش آهن، توليد نياسين هم کاهش مي يابد. به روش مستقيم نيز کاهش اسيديته معده عاملي در کاهش جذب نياسين محسوب مي شود.
بهبود اثرات مربوط به درمان همزمان نياسين با كروم در مطالعه بولکنت و همکاران در سال 2004 نشان داده شد که نه تنها منجر به کاهش ليپيد هاي سرمي مي شود بلکه باعث نوسازي بعضي از سلول هاي کبدي هم مي شود (بولکنتو همكاران، 2004).
نياسين مستقيم نمي تواند به نيكوتيناميد تبديل شود امّا هر دو ترکيب در بدن مي تواند به NAD وNADP تبديل شود و به عنوان پيش ساز آنها مطرح اند (کوکسو همكاران، 2000).
نيکوتينيک اسيد، نيکوتيناميد و تريپتوفان هر سه به عنوان کوفاکتورNAD وNADP عمل مي كنند (ورگوپولوسو همكاران، 2002).
نياسين در تعمير DNA و توليد هورمون هاي استروئيدي در غده آدرنال نقش دارد (نیپ و همكاران، 2000).
نياسين در سن بالاتر از 50 به منظور افزايش HDL-cو کاهش احتمال بيماري هاي قلبي-رگي استفاده مي شود (کوکس و همكاران، 2000).
از نظر اثرات درماني بايد گفت كه نياسين يک داروي قديمي کاهنده ليپيد و ضد آترواسكلروز است. به اين صورت که سطح LDL-c ، VLDL-cو تري گليسريد را کاهش ولي سطح HDL-c را افزايش مي دهد (والکو و همكاران، 2007) و باعث کاهش بيماري هاي قلبي مي شود (بارتر و همكاران، 2007).
نياسين با گيرنده GPR109 A باند و آن را تحريک مي کند که اين امر باعث مهار تجزيه چربي ها در بافت چربي مي شود (نوپ و همكاران، 1998).
نيکوتيناميد قادر به باند شدن با اين گيرنده نبوده و در نتيجه نمي تواند روي کاهش ليپيد هاي خوني اثر بخش باشد.
اسيد هاي چربي که از تجزيه ليپيد ها در بافت چربي حاصل مي شوند به صورت طبيعي در سنتز VLDL-cدر کبد نقش دارند که آن ها هم پيش ساز توليد LDL-c مي باشند. پس نياسين منجر به مهار تجزيه چربي ها و کاهش غلظت اسيد هاي چرب آزاد خون و کاهش ترشح VLDL-cو کلسترول از کبد مي شود (کاتزونگ، 2006).
اثرات درماني نياسين بر روي پروفايل ليپيدي به تاثير آن بر روي گيرندهGPR109 A (که گيرنده HCA235نيز ناميده مي شود) بستگي دارد. اين گيرنده از نوع گيرنده هاي جفت شده با پروتئين G بوده و در بافت چربي و طحال و سلول هاي ايمني و کراتينوسيت ها به مقدار زياد بيان مي شود (لوکازووا و همكاران، 2011).
GPR109 Aموجب كاهش توليد cAMP شده و در نتيجه ليپوليز را كاهش مي دهد و به اين ترتيب اسيد چرب آزاد مورد نياز کبد براي توليد تري گليسريد وVLDL-c و در نتيجه LDL-cدر کبد كاهش مي يابد (جیل و همكاران، 2008).
هم چنين باعث مهار آنزيم مهم در توليد تري گليسريد يعني دي آسيل گليسرول آسيل ترانسفراز36مي شود (ویلینس و همكاران، 2012).
کاهش سطح LDL-cاز طريق تسريع در از بين رفتن Apo-Bو کاهش ترشح VLDL-cوLDL-c است (کامانا و کاشیاپ، 2008).
مکانيسم افزاينده HDL-c خوب شناخته نشده است ولي ممكن است نیاسین با مهار بيان زنجيره بتايATP سنتتاز كبدي باعث کاهش کاتابوليسم HDL-c در کبد و افزايش ميزان آن شود. نیاسین همچنين از طريق کاهش کاتابوليسم HDL-cوAPo-A1 باعث افزايش نيمه عمر HDL-c مي شود (کامانا و کاشیاپ، 2008).
ساير اثرات اين دارو به صورت اثرات ضد ترومبوز و ضد التهاب رگي و بهبود فعاليت اندوتليال مي باشد (یوو همكاران، 2010).
نياسين به تنهايي يا با ديگر کاهنده هاي ليپيد مثل ازتيميب، کاهنده خطرات قلبي است (لوکازووا و همكاران، 2011).
نياسين اثر ضد ترومبوزي خود را از طريق کاهش مولکول هاي چسبنده اندوتليال نظير 37VCAM-1
و سيتوکين هايي نظير 38MCP1 و دیگر پروتئين هاي التهابي که در ثبات و ايجاد آترواسكلروز نقش دارند، انجام مي دهد (یو و همكاران، 2010).
تغيير در مولکول هاي چسبنده اندوتليال و سيتوکين هاي گفته شده مي تواند ناشی از فعال شدن گيرنده GPR109A در سلول هاي ايمني از جمله ماکروفاژ و مونوسيت باشد كه باعث کاهش التهاب عروق از طريق کاهش حضور سلول هاي ايمني در محل مي گردد (لوکازووا و همكاران، 2011).
نياسين منجر به افزايش آديپونكتين39پلاسما در انسان و موش مي شود (پلایسانس و همكاران، 2009؛ وستفال و لولی، 2008).
تجويز نياسين معمولا به صورت بدون نسخه انجام مي شود و به عنوان يک مکمل مطرح مي شود. نياسين تند رهش بر کاهش سطح کلسترول نقش دارد و به دليل سرعت در دفع آن از بدن با حداقل سميت کبدي و عوارض جانبي همراه بوده ولي ايجاد گرگرفتگي از عوارض آن مي باشد. ولی مصرف همزمان آن ها با لاروپي پرانت40 (دارويي که با پروستاگلندين D2 باند مي شود) باعث کاهش بروز گشاد شدن رگ ها و در نتيجه گرگرفتگي تا بيش از 73 درصد مي شود (کامانا و همكاران، 2008؛لیو همكاران، 2007).
از عوارض جانبي نياسين همان طور که گفته شد مي توان به گرگرفتگي 30-15دقيقه تا دو ساعت بعد از مصرف نياسين اشاره کرد که گاهي با خارش و سوزش همراه مي باشد.گرگرفتگي به دليل تولید پروستاگلندين های E2 و D2ايجاد مي شود که ناشی از فعال شدن گيرنده GPR109A سلول هاي لانگرهانس اپيدرم و کراتينوسيت ها می باشد (بنیو و همكاران، 2005 و 2006).
سلول هاي لانگرهانس از مسير سيلکواکسيژناز1 براي توليد PGE2 استفاده مي کنند که در ايجاد گرگرفتگي يا برافروختگي حاد نقش دارند در حالي که کراتينوسيت ها وابسته به مسير سيكلواكسيژناز 2 هستند که در گشادکنندگي عروق نقش دارند (هانسون و همكاران، 2010؛ ماسیجوسکی و همكاران، 2006). براي کاهش گرگرفتگي مطالعات زيادي بر روي تغيير يا مهار مسير پروستاگلندين ها انجام شده است (کامانا و کاشیاپ، 2008). اين کار از طريق بلاک گيرنده هاي GPR109A و کاهش توليد پروستاگلندين از سلول هاي لانگرهانس پوست وابسته است که اين اثر بلاک کنندگي از طريق مصرف mg300 آسپیرين نيم ساعت قبل از مصرف نياسين و يا مصرف يک قرص ايبوپروفن در روز و يا مصرف داروهاي ضد پروستاگلندين مثل لاروپي پرانت قابل انجام است. مصرف همزمان دارو با غذا هم باعث کاهش عوارض جانبي آن مي شود (کاتزونگ، 2006؛بارتر، 2006).
سميت كبدي نيز ممكن است در اثر مصرف نياسين ايجاد شود به اين صورت که متابوليسم نياسين در کبد انجام مي شود. در نتيجه آميداسيون نوعي متابوليت به نام نيكوتينوريك اسيد41 ايجاد مي شود که در گرگرفتگي و همچنين توليد NAD نقش دارد که در سميت کبدي موثر است (جیلو همكاران، 2008).
از سوی ديگر مصرف زياد نياسين باعث افزايش قند خون مي شود که در بيماري ديابت ملتيوس مي تواند نگران کننده باشد ولي اثر واقعي آن روي قند خون تنها 5 تا 10 درصد است. لذا در بيماران ديابتي که از داروهاي ضد ديابت استفاده مي کنند مشکل ساز نبوده و نياسين جز داروهاي جلوگيري کننده بيماري هاي قلبي عروقي در اين بيماران محسوب مي شود (کیتو همكاران، 2006).
هيپراوريسمي که احتمال ايجاد نقرس را افزايش مي دهد از ديگر عوارض نياسين است.
نياسين در دوز کاهنده ليپيد مي تواند در حيوانات آزمايشگاهي منجر به نواقص مادرزادي شود (کاپوزی و همكاران، 2000).
دوز هاي خيلي زياد از نياسين مي تواند منجر به ماكولوپاتي42شود که يک نوع ضخيم شدگي در ناحيه ماكولا (ناحيه اي در وسط شبكيه) است که در ديد صحيح و تيز بيني نقش دارد و اين ضخيم شدگي مي تواند منجر به کوري شود که با کاهش دوز نياسين برگشت پذير است (گاس، 2003).
2-2- استخوان
جسم جامدی است که شکل دهنده اسکلت جانوران است، استخوان با اشکال گوناگون در بخش های متفاوت بدن جای گرفته است، بخش بیرونی استخوان سفت و سخت است و از مواد آلی مانند کلاژن و املاح معدنی چون فسفات کلسیم و کربنات کلسیم پدید آمده است. استخوان یک بافت زنده است در نتیجه رشد می کند تغذیه می کند تغییر شکل می دهد و می میرد. استخوان حاوی سلول هایی است که به آنها سلول های استخوانی یا استئوسیت43 می گویند. این سلولها در کنار هم قرار نداشته و از هم فاصله دارند. فاصله بین این سلولها را ماده ای به نام ماده بین سلولی پر کرده است، این ماده را ماتریکس هم می نامند. این ماده یکداربست و شبکه سه بعدی از پروتئین و مواد قندی خاص تشکیل شده است که روی آن ها املاح کلسیم رسوب کرده است. این املاح کلسیم عمدتا از جنس هیدروکسی آپاتیت44 هستند. طرز قرار گرفتن و ساختمان ماده بین سلولی نظم خاصی دارد. بطوریکه در استخوان متراکم بصورت دوایر متحدالمرکزی در کنار هم دیده می شوند. در مرکز دوایر کانال توخالی وجود دارد که حاوی عروق و اعصاب است به این کانال یا مجرا کانال هاورس45می گویند. یک مجرای هاورس و 5-6 تیغه استخوانی مدور که دور آن را فراگرفته اند یک ساختمان ظریف را درست می کنند که سیستم هاورس46 نامیده می شود.
عروقی که در کانال هاورس سیر می کنند وظیفه تغذیه سلول های استخوانی یا استئوسیت ها را بر عهده دارند، هر سلول استخوانی در یک محفظه کوچک به نام لاکونا 47 قرار دارد، لاکوناها از طریق مجاری باریکی به کانال هاورسی متصل هستند و از آن طریق اکسیژن و مواد غذایی را به استئوسیت ها می رسانند .
فاصله لاکوناها از هم کمتر از یک دهم میلیمتر است. استخوان های بدن شامل انواع دراز ، کوتاه ، پهن ، نامنظم و سزاموئید می باشند.
1-2-2- بافت شناسی استخوان
اسکلت بدن شامل 2 نوع استخوان می باشد متراکم یا کورتیکال48 و اسفنجی یا ترابکولار49
این استخوانها در طول زندگی فرد دچار بازآرایی50می شوند و این پدیده در استخوان های اسفنجی به میزان زیادتری صورت می گیرد. در این راستا 2 نوع سلول متفاوت وجود دارند که مشخص کننده عملکرد اسکلت در طی این بازآرایی می باشند و شامل دسته اول استئوکلاست ها هستند که از سلولهای بنیادی خونساز منشا می گیرند و سبب بازجذب استخوان و حفظ شرایط هومئوستاز مواد معدنی در بدن می شوند و دسته دوم استئوبلاست ها هستند که از سلولهای بنیادی مزانشیمال منشأ گرفته و باعث ساختن و شکل دادن به اسکلت بدن برای بهترین کارایی در طول زندگی می شوند.
هر چند که به صورت ماکروسکوپیک اسکلت بدن یک ارگان پایدار و بدون فعالیت به نظر می رسد اما در واقعیت این ارگان در سطح میکروسکوپیک بسیار فعال و دینامیک است، همچنین باید عنوان کرد که توانایی اسکلت بدن در تحمل جرم و فشار زیادی که روزانه به آن وارد می شود بستگی به یک سری فاکتورهایی دارد که استخوان را قادر می سازد خود را بازسازی نموده و بتواند آثار ضربات و شکستگی های بسیار کوچکی که ممکن است در استخوان اسفنجی مهره ها ، لگن ، انتهای استخوان های بلند ، و همچنین استخوان های متراکم در بدنه استخوان های بلند ایجاد شوند را ترمیم کند (خولسا و همکاران 2008).
همچنین یک تعادل به شدت تنظیم شده در زمان و مکان ساخت و بازجذب استخوان ها برای رشد مناسب و همچنین حفظ اندازه و شکل و مقاومت استخوان مورد نیاز است که این امر از طریق تنظیم تمایز و عملکرد استئوکلاست ها و استئوبلاست ها به وسیله سیتوکین هایی که به صورت موضعی عمل می کنند و همچنین تعداد بی شماری از هورمونها و عواملی که از طریق سیستمیک عمل می کنند صورت می گیرد (زایدی 2007 و سیرمنوا و همکاران 2008).
در کل روند باز گردش استخوان از طریق دو سازکار عمده صورت می گیرد: آرایی و باز آرایی (بوک والتر و همکاران 1996).
آرایی51 مکانیسمی است که در طی آن استخوان رشد کرده و شکل نهایی خود را کسب می کند (اولسن و
همکاران 2002 ، اومیت و ماری 2002) و بازآرایی مکانیسمی است که در طی آن قسمت هایی از استخوان به طور مداوم برداشته شده و سپس با استخوان های جدید جایگزین می شود. در اسکلت حیوانات بالغ ساخت و بازجذب استخوان در طی بازآرایی برابر است و بنابراین هیچ گونه تغییری در تراکم و میزان توده استخوانی در حالت طبیعی مشاهده نمی شود (آلن 2003).
در حال حاضر به نظر می رسد که مکانیسم عمده برای بازآرایی استخوان در هر نوع استخوان بسیار شبیه یکدیگر بوده و از طریق واحدهای چند سلولی پایه 52صورت می گیرد. این واحد ها شامل استئوکلاست ها، استئوبلاست ها و استئوسیت ها می باشند که داخل حفره بازآرایی قرار می گیرند. نفوذ و قراگیری واحدهای چند سلولی پایه در داخل ساختارهای بازآرایی استخوان در استخوان های اسفنجی و متراکم از طریق مویرگ ها صورت می گیرد (هوگ و همکاران 2001).
با وجود اینکه استئوسیت ها در داخل استخوان زندانی هستند اما مشخص شده است که آنها می توانند شکستگی های بسیار کوچک، کشش های مکانیکی و تغییرات هورمونی (برای مثال کاهش استروژن) را حس کرده و نسبت به آن پاسخ دهند و به عنوان ماشه شروع بازآرایی استخوان عمل کنند که شاید سلول های استخوان پوش53 در انجام آن دخالت داشته باشند (اورت ،2002 و بوفوالد 2007). از سوی دیگر سلولهای استخوان پوش سطح استخوان ممکن است شروع کننده فرایند بازجذب استخوان بوده و سبب جذب استئوکلاست ها به محل بازجذب شوند (اورت 2002). با اتصال سلولهای استخوان پوش با یکدیگر فضایی ایجاد می شود که در آن ساختار بازآرایی استخوان شکل می گیرد که به طور مشخص همراه با رشد عروق به این ناحیه است (پارفیت 2000)، این خونرسانی می تواند مواد و نیز سلولهای استئوکلاست و استئوبلاست مورد نیاز برای بازآرایی استخوان های اسفنجی و متراکم را فراهم کند (اریکسن 2007).
2-2-2- پوکی استخوان یا استئوپوروز
واژه استئوپوروز به معنای سوراخ سوراخ شدن استخوان است، این بیماری عبارت است از ترکیبی از کاهش توده استخوانی و آسیب های میکروسکوپیک در ساختار استخوان که در نهایت سبب کاهش مقاومت آن در برابر شکستگش ها می شود. انواع استئوپوروز در ذیل آورده شده است.
_ استئوپوروز اوليه
در ايجاد استئوپوروز اوليه عوامل متعددي دخيل اند از جمله:
1-کاهش سطح استروژن و يا آندروژن
2-کاهش فعاليت فيزيکي
3- كمبود دريافت ويتامين D و کلسيم
4- تماس ناکافی با نور فرابنفش خورشيد و در نتيجه کاهش توليد ويتامينD به صورت درون زاد.
5-اختلال عملكرد کليوي که مي تواند به دنبال ديابت، سخت شدن سرخرگ ها و غيره ايجاد شود كه در اين حالت در نتيجه نارسايي هيدروكسيلاسيون در موقعيت 1 که براي فعال سازي ويتامين D لازم است ميزان ويتامين D فعال كاهش مي يابد (هلمبرگ، 2009).
_ استئوپوروز ثانويه
عوارض جانبي ناشي از بعضي داروها، اختلالات مربوط به غدد درون ريز، اختلالات تغذيه اي و مشکلات گوارشي و يا دستگاه صفراوي، اختلالات مغز استخوان و عدم فعاليت و غيره از عوامل ايجاد استئوپوروز ثانويه به شمار مي روند. استئوپوروز ثانويه در ادامه بعضي بيماري ها مثل پر كاري غدد پاراتيروئيد، افزايش كورتيزول خون، پر كاري غده تيروئيد، بي اشتهايي و بعضي نئوپلاسم ها مثل ميلوما ايجاد مي شود. بسياري از داروها مي توانند القا كننده استئوپوروز باشند مثل جايگزين هاي هورمون هاي تيروئيدي، داروهاي ضد صرع، ضد افسردگي، داروهاي كاهنده اسيد در دستگاه گوارش و مدرهاي موثر بر قوس، هپارين، وارفارين، ويتامين A و سيكلوسپورين و… ( هلمبرگ، 2009؛ اکونال، 2010).
تشخيص اين عارضه در بسياري از موارد پس از ايجاد شکستگي هاي پاتولوژيک است (اکونال، 2010).
اندازه گيري تراكم استخوان54 كه معمولا از طريق DXA55 صورت مي گيرد در تشخیص كمك كننده است.
اساس DXA تهيه دو راديوگراف با انرژي هاي بالا



قیمت: تومان

دسته بندی : مقاله و پایان نامه

دیدگاهتان را بنویسید